口服降糖藥物的應(yīng)用修改

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1、口服降糖藥物的應(yīng)用2007.04口服降糖藥物是糖尿病防治的重要組成部分糖尿病的主要病理生理異常是慢性高血糖，治療的主要目的之一是將血糖控制到正?；蚪咏Ｋ?以防止和延緩并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展臨床實(shí)踐證明:單純飲食和運(yùn)動(dòng)療法僅對(duì)少部分的2型糖尿病患者發(fā)病初期有效。大部分(約占90%以上)的2型糖尿病患者是需用藥物治療的口服抗糖尿病藥(OAD)降糖藥(OHA)抗高血糖藥(AHA)SU胰島素促泌劑(格列本脲,格列吡嗪,格列齊特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰島素促泌劑(瑞格列奈,那格列奈)雙胍類(二甲雙胍)α糖苷酶抑制劑(阿

2、卡波糖)噻唑烷二酮類(羅格列酮,吡格列酮)..口服抗糖尿病藥（OAD）類型理想的口服抗糖尿病藥應(yīng)具備：良好的安全性和滿意的降糖效果方便的服藥方法，具有很好的口服藥依從性，便于長(zhǎng)期遵醫(yī)囑治療改善血糖的同時(shí)，不加重其他代謝障礙提高病人的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)抗糖尿病藥物療效的新標(biāo)準(zhǔn)除降血糖外還應(yīng)能減少β細(xì)胞的脂毒性（即降低游離脂肪酸濃度）改善或消除胰島素抵抗或高胰島素血癥糾正或改善脂代謝紊亂（高甘油三脂）增加纖溶作用、減少血栓形成各類口服抗糖尿病藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡

3、萄糖↓葡萄糖苷酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）作用機(jī)制1.對(duì)胰島的作用——刺激胰島素分泌與β細(xì)胞膜上SU-R結(jié)合→抑制H+-K+-ATP酶,關(guān)閉K+通道→K+外流減少,β-cell膜除極→Ca2+通道開(kāi)放,Ca2+內(nèi)流→INS分泌顆粒外排→INS分泌增加故降糖作用有賴于存在相當(dāng)數(shù)量有功能的胰島β細(xì)胞2.胰外降血糖作用改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強(qiáng)靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性磺脲類

4、藥物的胰外降血糖作用磺脲類藥物也可通過(guò)胰外作用機(jī)制降低血糖。Müller等通過(guò)測(cè)定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來(lái)確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說(shuō)明其胰外作用最強(qiáng)。研究人員發(fā)現(xiàn)在健康的禁食狗給予同等強(qiáng)度而劑量不同的各種磺脲類藥物，其ΔPI/ΔBG比值的排列順序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齊特<格列本脲表明格列美脲的胰外作用最強(qiáng)。磺脲類藥物種類第一代甲磺丁脲(tolbutamide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibencla

5、mide)(優(yōu)降糖)格列奇特(gliclazide)(達(dá)美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡達(dá))格列喹酮(gliquidone)(糖適平)第三代格列美脲(glimepiride)(亞莫利)磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)化學(xué)成分格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲(優(yōu)降糖）(達(dá)美康)(美吡達(dá))(瑞易寧)(糖適平)(亞莫利)達(dá)峰時(shí)間3~4h3~4h1~2h6~12h2~3h2~3h半衰期6~12h6~12h2~4h2~4h1.5~3h9h藥效時(shí)間16~24h10~20h8~12h24h8~12h24h清除途

6、徑50%尿60~70%尿90%尿90%尿5%尿60%尿50%糞便20~30%糞便10%糞便10%糞便95%糞便40%糞便代謝物有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果++++++++++++++++++磺脲類藥物主要的不良反應(yīng)低血糖：不易早期察覺(jué)（和胰島素相比）且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害，老年人使用應(yīng)從小劑量開(kāi)始。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲低血糖+++++++++各種藥物低血糖危險(xiǎn)：磺脲類藥物主要的不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)—藥疹（不常見(jiàn)，較輕）血液學(xué)異常：溶血性貧血，血小板

7、減少，粒細(xì)胞缺乏肝功能異常（偶見(jiàn)）體重增加磺脲類藥物應(yīng)用非肥胖的2型糖尿病的首選（臨床選擇用藥依據(jù)各種藥物的排泄途徑、作用起效時(shí)間及持續(xù)時(shí)間）可與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用在下列情況下不宜使用a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、應(yīng)激格列奈類藥物（Meglitinide）作用機(jī)制以瑞格列奈(諾和龍)為例，與SU比較：相同點(diǎn)：也是通過(guò)與SUR1結(jié)合，關(guān)閉β細(xì)胞膜中ATP依賴性鉀通道,使β細(xì)胞膜去極化,鈣通道開(kāi)放鈣離子內(nèi)流增加,最終促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素格列奈類藥物（Meglitinide）作用機(jī)制不

8、同點(diǎn)：1.格列奈類藥物與SUR1的結(jié)合位點(diǎn)與SU不同，與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)。2.可模擬正常人生理性胰島素分泌,口服給藥后能迅速經(jīng)胃腸道吸收入血,15分鐘起效,1小時(shí)內(nèi)達(dá)峰值濃度,半衰期僅1小時(shí)左右,約經(jīng)4小時(shí)基本代謝清除，兩餐之間不刺激胰島素釋放。3.僅在葡萄糖濃度為3~10mmol/L時(shí)才具有刺激胰島素分泌