《諾氟沙星合成》PPT課件

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1、諾氟沙星——第三代喹諾酮類抗菌藥物PPT制作：Dylanchn諾氟沙星(Norfloxacin)是第3代喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性、副作用小及口服吸收快等特點(diǎn)，對(duì)大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌等遙植樹(shù)菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌作用。中文名:1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸；英文名稱:1-ethy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinolinecarboxylicacid

2、；通用名:諾氟沙星(Norfloxacin),氟哌酸(Floxacin)；基本化學(xué)性質(zhì):分子量為319.34,類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)227-228℃。易溶于酸、堿溶液,極微溶于水和醇。無(wú)臭,味微苦。藥物介紹藥物結(jié)構(gòu)1、平面結(jié)構(gòu)式2、空間結(jié)構(gòu)模型藥物合成路線1、目前，國(guó)內(nèi)外通常以3-氯-4-氟苯胺為起始原料,與原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯環(huán)合后經(jīng)乙基化、水解、哌嗪縮合、精制等步驟最終制得諾氟沙星。原始合成路線如圖：反應(yīng)過(guò)程中HC(OC2H5)3+H2C(COOC2H5)2→H5C2O-CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯

3、-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)直接作為起始原料制得中間體3。由于在各步反應(yīng)中均有副反應(yīng)產(chǎn)生，因而各反應(yīng)步驟的工藝控制是產(chǎn)品質(zhì)量保證的關(guān)鍵。2、合成路線改進(jìn)以7-氯-3-乙氧羰基-6-氟-4-氫喹啉(簡(jiǎn)稱環(huán)化脂)為起始原料，經(jīng)乙基化、水解、縮哌嗪反應(yīng)得到諾氟沙星。①乙基化反應(yīng)由于溴乙烷沸點(diǎn)低(38.51℃)，易揮發(fā)。將其慢慢滴入反應(yīng)液中，反應(yīng)不至太激烈，且溫度易控制，使反應(yīng)順利進(jìn)行。慢慢滴加溴乙烷，反應(yīng)液中溴乙烷濃度低，反應(yīng)選擇性增加，更有利于生成N-乙基酸酯，減少副產(chǎn)物O-乙基酸酯的適，使反應(yīng)更完全，提高了收率，縮短了反

4、應(yīng)時(shí)間。②縮哌嗪反應(yīng)此反應(yīng)屬SN1反應(yīng)，提高溶劑的極性有利于取代反應(yīng)的發(fā)生。但由于親核取代時(shí)7-氯和6-氟相競(jìng)爭(zhēng),在一般條件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物?；诜辑h(huán)上基團(tuán)對(duì)親核試劑的敏感性是F>Cl。因此以無(wú)水乙醇代替無(wú)水正丁醇，增加了溶劑的極性。有利于中間過(guò)渡態(tài)的形成，使反應(yīng)更充分，收率得以提高。該歩收率為82.3%該合成路線的優(yōu)點(diǎn)(1)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，工藝改進(jìn)后，降低了氟哌酸的成本，改善了生產(chǎn)環(huán)境，氟哌酸的收率提高。(2)乙基化反應(yīng)，反應(yīng)物采用一次加入，溫和溫度反應(yīng)，用Na2CO3代替K2CO3，收率提高，成本降低些?？s

5、哌嗪反應(yīng)，有的單位采用非質(zhì)子極性溶劑代替無(wú)水正丁醇，反應(yīng)更完全，收率也有提高。總結(jié)目前國(guó)內(nèi)的諾氟沙星生產(chǎn)工藝路線為:以3-氯-4-氟苯胺為原料，與乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMME)縮合，經(jīng)環(huán)化形成喹啉環(huán)，然后進(jìn)行乙基化、水解，最后與無(wú)水哌嗪縮合制得氟哌酸酸(I)、總收率為40%~50%。該工藝主要存在以下缺點(diǎn):(1)環(huán)化反應(yīng)需在300℃以上高溫下進(jìn)行，且采用粘度較大的二苯醚作溶劑，后處理工藝繁瑣。(2)水解產(chǎn)物直接與無(wú)水哌嗪縮合反應(yīng)時(shí)，大約有25%的6位上的氟被哌嗪取代生成無(wú)抗菌活性副產(chǎn)物，而影響氟哌酸的總收率和產(chǎn)品質(zhì)量。在此工藝路線基礎(chǔ)

6、上進(jìn)行改進(jìn)，高溫環(huán)化時(shí)選用價(jià)廉、粘度小的高沸點(diǎn)柴油作為溶劑，而且還可以反復(fù)套用，使得前兩步反應(yīng)收率高達(dá)95%以上，乙基化反應(yīng)中，原工藝采用K2CO3作為縛酸劑，改用Na2CO3來(lái)代替，消除了乙基物副產(chǎn)物的生成。另外，無(wú)水哌嗪縮合反應(yīng)中，直接采用乙基化產(chǎn)物與醋醉、硼酸反應(yīng)生成硼絡(luò)合物，再與無(wú)水哌嗪縮合、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物I這樣既避免了6-位上的氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物，提高了縮合反應(yīng)收率，又改善了產(chǎn)品的質(zhì)量。與原工藝相比總收率可達(dá)65%以上，提高15%左右。Q＆AThankyou!!