諾氟沙星的合成.doc

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1、諾氟沙星合成工藝的比較1、概述諾氟沙星又稱氟哌酸，第三代喹諾酮類抗菌藥。具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌藥無交叉耐藥性和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，而且對(duì)革蘭氏陰性桿菌有強(qiáng)殺菌作用。已廣泛應(yīng)用于咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎及尿道炎等的治療。其基本結(jié)果如下:分子量：319.34性狀：類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末溶解性：易溶于酸、堿溶液，極微溶于水和醇。無臭、味微苦。2、經(jīng)典合成路線諾氟沙星的合成發(fā)展至今，已有數(shù)十種合成路線，但有8種經(jīng)典的諾氟沙星的合成路線。其余的路線都是通過這8種優(yōu)化衍生而來的。按其反應(yīng)的最后兩步關(guān)鍵步驟，可以把這

2、8條路線分為3類：（1）羧基化類，（2）哌嗪化類，（3）成環(huán)類。2.1羧基化類該類反應(yīng)的最后一步是生成諾氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙?；趸?。按其起始原料可分為以下幾類。2.1.1以2-氟-5-硝基苯胺為原料優(yōu)缺點(diǎn)：原料來源困難，操作繁瑣，收率也較低。2.1.2以3-氯-4-氟苯胺為起始原料優(yōu)缺點(diǎn)：避免使用了EMME。缺點(diǎn)是有一些副產(chǎn)物，用于合成喹諾酮酸酯收率較低，且質(zhì)量較差。而且環(huán)合時(shí)需要250-260℃的高溫，能量消耗較大。2.2哌嗪化類該類反應(yīng)的最后一步是在苯環(huán)上發(fā)生取代反應(yīng)，哌嗪取代氯原子使苯環(huán)哌嗪化。2.2.1以3-氯-4氟-苯

3、胺為起始原料優(yōu)缺點(diǎn)：。操作簡單，原料易得，是各廠家經(jīng)常使用的方法。但。反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間較長。收率偏低，僅為52%左右。2.2.1以7-氨基喹啉羧酸為原料2.3成環(huán)類該類反應(yīng)的倒數(shù)第二步的環(huán)合，為關(guān)鍵步驟，但該反應(yīng)只有一種，以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯為原料，最后經(jīng)PPA環(huán)合而成。1、工藝改進(jìn)在這些合成路線中，2.2.1中提到的路線由于原料易得是比較常見的合成方法。但仍存在比較大的問題：（1）環(huán)合時(shí)副產(chǎn)物多；（2）乙基化時(shí)溴乙烷較貴，且有氧烷化副產(chǎn)物產(chǎn)生；（3）與哌嗪縮合時(shí)會(huì)產(chǎn)生氯哌酸，影響質(zhì)量與產(chǎn)率。下面是經(jīng)硼螯合物生成諾氟沙星

4、的改進(jìn)工藝。該工藝原料仍以3-氯-4氟苯胺，且前三步和最后一步完全可以采用2.2.1中的成熟工藝，只是在第三步水解產(chǎn)物后再與醋酸、乙酐形成一個(gè)螯合物。實(shí)驗(yàn)證明，這一步的反應(yīng)很充分，高達(dá)98.2%，并且與哌嗪的縮合也更容易進(jìn)行，從而使總收率達(dá)65%以上。下面就上述反應(yīng)中各步的工藝改進(jìn)進(jìn)行簡述。3.1縮合-環(huán)合反應(yīng)及反環(huán)物的控制環(huán)合物的生產(chǎn)大多采用由氟氯苯胺與EMME在150℃左右縮合,再在高溫下環(huán)合的合成路線,該路線能避免由原甲酸三乙酯/丙二酸二乙酯一鍋化路線的邊鏈副產(chǎn)物的產(chǎn)生,但該法存在成環(huán)溫度高,且有反環(huán)物產(chǎn)生的弊端。該步驟收率能達(dá)95%以上

5、。3.1.1反環(huán)物的控制研究表明反環(huán)物的產(chǎn)生比例與使用溶劑和溶劑的量有關(guān),一般隨溶劑量的增大而減少。在實(shí)際生產(chǎn)中,普遍選用了高沸點(diǎn)的白油作為溶劑,并通過滴加縮合物的方式相對(duì)提高了成環(huán)時(shí)的溶劑倍數(shù),但生產(chǎn)過程受到溶劑溫度、縮合物溫度、供熱情況、滴加速度、溶劑的套用次數(shù)等各種因素的影響和制約,而且環(huán)合物如在高溫時(shí)間過長會(huì)變黑甚至形成高分子狀副產(chǎn)物,因此如何選擇適合設(shè)備條件的工藝控制點(diǎn)顯得特別重要。3.1.2環(huán)合溫度的選擇。環(huán)合溫度高達(dá)250℃以上,給溶劑的選擇造成難度,目前大部分企業(yè)選用白油,但白油存在溫度降低其粘度增大的特點(diǎn),給環(huán)合物4的溶劑分離

6、和洗脫帶來相對(duì)難度,溶劑洗脫不徹底殘留的白油將影響以后反應(yīng)及成品的澄清度。要徹底洗脫白油必須采用二甲基甲酰胺等非質(zhì)子溶劑。3.2乙基化試劑的優(yōu)化由于環(huán)合物存在烯醇式和酮式兩種結(jié)構(gòu)，故進(jìn)行乙基化反應(yīng)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)N-乙基化和O-乙基化兩種結(jié)果。一般而言，堿性條件有利于烯醇式生成，而酸性條件有利于酮式生成，基于此原理有相關(guān)報(bào)道表明，如果使用比常規(guī)應(yīng)用的無水K2CO3。堿性弱的無水Na2CO3作為乙基化的脫酸劑，將會(huì)使O-乙基化的生成含量比例大為減少，并且當(dāng)乙基化溶劑采用二甲亞砜、二甲基甲酰胺、N一甲基吡咯烷酮，Na2CO3為脫羧劑，溴乙烷為烷化劑時(shí)，可

7、基本免于O-乙基化的生成，其中選用DMSO和二甲基乙酰胺時(shí)效果最好，O-乙基化分別僅占總生成收率的1．57％和O．82％。此外，此外原料藥中的主要雜質(zhì)6一氟一1，4一二氫一7一氧代一(1一哌嗪基)喹啉，下稱脫羧物，亦源于乙基化反應(yīng)的副產(chǎn)物。3.3哌嗪化反應(yīng)的優(yōu)化對(duì)于新的合成工藝，在中間體1一乙基一6一氟一7一氯一1，4一二氫一4一氧代喹啉—3—羧酸酯生成后制成螯合物，設(shè)備均不要作任何改進(jìn)，即可用于生產(chǎn)，但收率卻得到很大的提升。硼螯合物雖然增加了硼酸和乙酸酐的消耗，但成本相對(duì)較小，而同時(shí)卻使生成的中間體更易于粉碎，節(jié)省了一定的人力、物力，更適合于

8、大生產(chǎn)。但有兩個(gè)問題需要注意。（1）螯合物的制備：國內(nèi)有采用HBF4或BF3.H2O的復(fù)合物，或硼酸、酸酐來制備。前者反應(yīng)條件較為溫和，但HBF4的毒