資源描述：
《諾氟沙星合成工藝綜述》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、諾氟沙星合成工藝綜述摘要本文主要對諾氟沙星的合成工藝做了相應的總結，對其中一些典型的合成路線進行了優(yōu)劣勢的分析，并提供了相應的優(yōu)化方案。關鍵詞諾氟沙星合成工藝改進1.1概述氟哌酸是第三代喹諾酮類抗菌藥物。具有抗菌作用強、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素無交叉耐藥性和副作用小等特點，尤其對革蘭陰性菌有強殺菌作用。而且口服吸收快，已被廣泛用于咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎及尿道炎等的治療。諾氟沙星的結構式見下圖。標準中文名稱：1一乙基一6一氟一1，4一二氫一4一氧代一7一(1一哌嗪基)一3一喹啉羧酸；標準英文名稱：1
2、一ethy-6一fluoro一1，4一dihydro一4一oxo一7一(1一piperazine)一3一quinolinecarboxylicacid；通用名：諾氟沙星(Norfloxacin)，氟哌酸(Floxacin)；基本化學性質：分子量為319．34，類白色至淡黃色結晶性粉末。熔點227—228℃。易溶于酸、堿溶液，極微溶于水和醇。無臭，味微苦。1.2諾氟沙星的合成路線諾氟沙星結構中1位和7位的C-N鍵是切斷的首選，乙基和哌嗪基可以在成環(huán)之后引入。按成環(huán)時是否已引入哌嗪基，諾氟沙星的合成路線有以下兩種。1.2.1先合成
3、喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線6-氟-7-氯喹諾-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是實現(xiàn)本法的關鍵。(1)以3-氯-4-氟苯胺為原料①3-氯-4-氟苯胺與2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME,diethyl2-(ethoxymethylene)malonate)反應，再經(jīng)GouldJacobs反應合成喹諾酮酸酯。此法的優(yōu)點在于原料易得，收率較高，成本較低。是我國目前采用的主要方法但存在環(huán)合反應溫度高，哌嗪縮合收率較低，生成氯哌酸副產(chǎn)物，EMME制備條件苛刻等缺點。改進：對乙基化和縮哌嗪兩步工藝進行改進[1]。在乙基化反應過程中，通過改
4、變快速滴加溴乙烷為慢滴加，使整個反應時間縮短了3小時，在縮哌嗪反應中，以低毒無水乙醇代替毒性、刺激性大、價格較高而且不易后處理的無水正丁醇作反應溶劑，并對用量進行適當調整，減少為原用量的1／4，收率由53％提高到57％[2]。哌嗪縮合時加入硼化物可使縮合收率提高到90%以上。②3-氯-4-氟苯胺與原甲酸三乙酯反應此法避免了使用EMME，但也有一些副產(chǎn)物，用于合成喹諾酮酸酯收率較低，質量較差。而且環(huán)合時需要250~260℃的高溫，能耗較大。③3-氯-4-氟苯胺與原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反應，使用三乙酯降低了成本，減少了能耗。④
5、3-氯-4-氟苯胺與烷氧基丙烯酸乙酯反應，再經(jīng)溴化、氰解和水解引入羧基。⑤3-氯-4-氟苯胺經(jīng)N-乙基化，再與烷氧基亞甲基丙二腈反應，最后引入哌嗪基得諾氟沙星。(2)以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯為原料(3)以2,4-二氯氟苯為原料1.2.2先合成或引入哌嗪基再合成喹諾酮酸的合成路線(1)以2-氟苯胺為原料(2)以3-氨基-4-氟硝基苯為原料(3)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為原料以上先引入哌嗪環(huán)的方法一般收率較低，還處在實驗室研究階段。1.3諾氟沙星的合成工藝改進1.3.1目前工藝存在的主要問題以3-氯-4-氟苯
6、胺、原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯為主要原料合成諾氟沙星的總收率為30~40%，主要問題為：①環(huán)合時副產(chǎn)物較多；②乙基化時溴乙烷較貴，且有氧烷化產(chǎn)物生成；③與哌嗪縮合時會產(chǎn)生氯哌酸，影響質量與收率。1.3.2改進諾氟沙星合成工藝的可能途徑以下措施可能成為解決上述問題的手段：①環(huán)合時采用新的導熱劑；②乙基化時控制好摩爾比，加料速度及反應溫度；③與哌嗪縮合時采用含硼化合物作催化劑，提高選擇性，加快反應速率。參考文獻1郭惠元．3一氯一4一氟苯胺亞甲丙二酸二乙酯在惰性高沸點溶劑中的環(huán)化反應．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991；22(12)：546
7、一5472陳振華，黃揚彬．諾氟沙星生產(chǎn)工藝淺析．廣東藥學，2002；12(2)：31—323汪敦佳，陳泳洲．硼絡合物法合成環(huán)丙沙星．化學世界．1996；37
