諾氟沙星的制藥工藝

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1、布洛芬的制藥合成工藝學(xué)號(hào)：xxxxxxxxxx姓名：XXX諾氟沙星Norfloxacin化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid)。物理性狀：白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，可吸濕，見光顏色漸深。易溶于醋酸及氫氧化鈉溶液中。熔點(diǎn)218~224℃。藥理作用：本品為喹諾酮類抗生素，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽性菌、金黃葡萄球菌、綠膿桿菌和大腸桿菌等引起的急性感染有顯著療效。對(duì)

2、一些耐青霉素、頭孢菌素和慶大霉素的菌株也有效。結(jié)構(gòu)分析：諾氟沙星結(jié)構(gòu)中1位和7位的C-N鍵是切斷的首選，乙基和哌嗪基可以在成環(huán)之后引入。按成環(huán)時(shí)是否已引入哌嗪基，諾氟沙星的合成路線可分為兩種：先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線先合成或引入哌嗪基再合成喹諾酮酸的合成路線合成路線一：3-氯-4-氟苯胺與2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME,diethyl2-(ethoxymethylene)malonate)反應(yīng)，再經(jīng)GouldJacobs反應(yīng)合成喹諾酮酸酯。一、先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基以3-氯-4-氟苯胺為原料優(yōu)點(diǎn)：原料易得收率較高成本較低反應(yīng)原料EMME沸點(diǎn)較高,

3、需高溫真空蒸餾才能得到。環(huán)合反應(yīng)溫度高哌嗪縮合收率較低，生成氯哌酸副產(chǎn)物缺點(diǎn)：合成路線二：3-氯-4-氟苯胺與原甲酸三乙酯反應(yīng)分析：此法避免了使用EMME，但也有一些副產(chǎn)物，用于合成喹諾酮酸酯收率較低，質(zhì)量較差。而且環(huán)合時(shí)需要250~260℃的高溫，能耗較大。改進(jìn)：目前生產(chǎn)上多采用酯與硼化物制成螯合物,再哌嗪化,因4-羧基氧原子的P電子向硼原子空軌道上轉(zhuǎn)移,使它的負(fù)電效應(yīng)增大,從而大大活化了7-位氯原子,提高了取代反應(yīng)的化學(xué)區(qū)域?qū)Ｒ恍?。在哌嗪縮合時(shí)加入硼化物可使縮合收率提高到90%以上。合成路線三：3-氯-4-氟苯胺與原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯（三乙）反應(yīng)分析：此

4、法使用乙酰乙酸乙酯三乙降低了成本，減少了能耗。二、先合成或引入哌嗪基再合成喹諾酮酸1、以2-氟苯胺為原料合成合成路線圖如下：2、以3-氨基-4-氟硝基苯為原料合成合成路線圖如下：3、以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為原料合成合成路線圖如下：以上先引入哌嗪環(huán)的方法一般收率較低，還處在實(shí)驗(yàn)室研究階段！目前,國內(nèi)外通常以3-氯-4-氟苯胺為起始原料,與原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯環(huán)合后經(jīng)乙基化、水解、哌嗪縮合、精制等步驟最終制得諾氟沙星。（路線二）也有以3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)直接作為起始原料制得中間體3-氯-4-氟苯胺基甲叉基丙二酸

5、二乙酯（路線一）現(xiàn)狀：謝謝觀看！