抗腫瘤Ru新型無機藥物概述

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1、Ru的抗腫瘤活性及研究進展惡性腫瘤具有高致死率，是目前危害人類健康的最主要疾病之一，當前治療癌癥的主要方法有手術(shù)、放療和化療，還包括尚未成熟的基因療法和免疫療法等。而隨著對腫瘤形成機制研究的深入，化療在癌癥的治療中顯得日益重要。1969年美國科學家Rosenberg首次報道了順鉑具有抗腫瘤活性。70年代順鉑作為金屬抗癌藥物得到很快發(fā)展，如今已成為臨床上治療睪丸癌、卵巢癌、頭頸腫瘤和膀胱癌等最廣泛使用的藥物之一。，但它的毒副作用也十分明顯，如腎毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神經(jīng)毒性、催吐性及長期使用產(chǎn)生的耐藥性等。，隨著順鉑的抗癌藥物的應用，仍然需要極大地發(fā)展結(jié)構(gòu)

2、新穎的系列金屬藥物，在研究非鉑類金屬藥物的研究領(lǐng)域，釕類配合物很可能成為一類活性強的新型藥物，并且具有與鉑類化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人類惡性疾病的作用，或者使人類獲得抵抗力。釕是繼鉑之后最有希望成為活性高、毒性低的金屬之一。釕的抗腫瘤活性最早由意大利化學家GiovanniMestroni發(fā)現(xiàn)，順式和反式的Ru（Ⅱ）Cl2(DMSO)4對幾種鼠類轉(zhuǎn)移性腫瘤具有抑瘤生長的性質(zhì)。之后，在2003年，OlgaNovakova1合成了芳烴基配體的二價釕配合物，這種配合物性質(zhì)穩(wěn)定具有很好的穩(wěn)定性，并且發(fā)現(xiàn)與DNA的鍵合速度要高于順鉑。2008年，Ji

3、Liu1JieLiu*,WenjieZheng,*Synthesis,antitumoractivityandstructure–activityrelationshipsofaseriesofRu(II)complexes.JournalofInorganicBiochemistry102(2008)193–2022劉杰，計亮年，金屬釕配合物的抗腫瘤活性及其作用機理，化學進展，2004年11月，第16卷第6期3何華，王羚酈，戴麗，焦慶才，測定藥物小分子與脫氧核糖核酸相互作用方法的研究進展，中國藥學雜志，2005年4月第40卷第7期4JieLiu*,JunLi

4、,KangC.ZhengandLiangN.Ji，Synthesis,characterizationandDNA-bindingpropertiesofmixedporphyrin–polypyridylruthenium(II)complexes，TransitionMetalChemistry(2005)30:82–885TravisV.HarrisRobertK.Szilagyi，KarenL.McFarlaneHolman，Electronicstructuralinvestigationsofrutheniumcompoundsandantican

5、cerprodrugs，JBiolInorgChem(2009)14:891–898等人合成及表征了一系列八面體結(jié)構(gòu)的釕配合物，研究了其構(gòu)效關(guān)系和抗癌機制。其中5、6號配合物（圖表1）對多種癌細胞株顯示強大的抗癌活性。圖表1大多數(shù)金屬抗癌藥物仍處于體外實驗階段,人們對其中的一些抗癌機理仍不是十分清楚，因此對于釕的抗癌機理，經(jīng)過一些研究，提出了以下的幾種機理2：1.還原激活。根據(jù)還原激活假設，釕（Ⅱ）配合物可以作為藥物的前體，在體內(nèi)被還原激活后，更迅速地與生物分子配合。腫瘤分子代謝異?；钴S，快速地消耗氧和其他養(yǎng)分，而新血管的生成速度較慢，這樣腫瘤細胞中是一個缺氧

6、的環(huán)境，代謝產(chǎn)生過量乳酸，pH為酸性。由于上述代謝的差別，腫瘤尤其是在腫瘤的中心處，其相對電化學勢會比周圍正常組織的低；而且相對于正常組織來說，將有利于腫瘤內(nèi)釕（Ⅱ）的產(chǎn)生。在相似的配位環(huán)境中，由于缺少π鍵效應，使低價態(tài)釕（Ⅱ）比釕（Ⅲ）能更有效地被取代，釕（Ⅲ）被還原成釕（Ⅱ）之后，dπ（t2g）軌道將被填充。與釕（Ⅲ）牢固配合的π供體配體不能和釕（Ⅱ）結(jié)合如此牢固，會很快解離，使腫瘤細胞內(nèi)高比例的［Ru（Ⅱ）］/［Ru（Ⅲ）］一起導致細胞間連接的增加并造成一定選擇性的腫瘤毒性。2.轉(zhuǎn)鐵運輸轉(zhuǎn)鐵蛋白可以與一個Fe3結(jié)合，低pH條件下釋放，并引起組氨酸配體的質(zhì)

7、子化或N-葉中氨酸間氫鍵的變化。Fe的結(jié)合位點的組氨酸對Ru（Ⅲ）有高親和性，，而Ru（Ⅲ）在生理條件下可被轉(zhuǎn)鐵蛋白還原而釋放，尤其在腫瘤組織的低pH條件下，這樣可以使釕的配合物被高度吸收并發(fā)揮作用。3.DNA共價結(jié)合配合物與DNA的結(jié)合受到核苷中脫氧核糖的限制，所以在嘌呤核苷上經(jīng)常能觀察到的是N7位的配合，當此限制被消除后，幾乎所有的連接異構(gòu)體都可以得到。通過與胞嘧啶、腺嘌呤及相關(guān)衍生物結(jié)合，穩(wěn)定的外環(huán)連接異構(gòu)體也可以得到。唯一的例外是與鳥嘌呤外環(huán)N2位的配合，被嘌呤配體穩(wěn)定的Ru（Ⅱ）可以引起Ru（Ⅲ）的去質(zhì)子化，形成相應Ru（Ⅱ）體系，也可能形成Ru（Ⅳ

8、）。Ru（Ⅳ）可以促進兩種單體及DNA