NK細(xì)胞的作用機(jī)制

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1、NK細(xì)胞作用及效應(yīng)機(jī)制1抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）NK細(xì)胞低親和力的CD16分子與靶細(xì)胞IgG抗體復(fù)合物結(jié)合后，活化蛋白酪氨酸激酶（PTK），使PLCγ的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇為三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油，IP3增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度，進(jìn)而釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)（如穿孔素和顆粒酶）。研究發(fā)現(xiàn)，IgG1抗體與凝集抗原作用能增強(qiáng)IgG1與NK細(xì)胞的結(jié)合，且去除巖藻糖的IgG1抗體更易募集和活化NK細(xì)胞，從而減少誘導(dǎo)ADCC所需的抗原量并且明顯提高ADCC作用；當(dāng)?shù)蛶r藻糖抗體與靶細(xì)胞同時(shí)存在時(shí)，NK細(xì)胞尤其是C

2、D56dim細(xì)胞群的活化標(biāo)記CD69表達(dá)增高。Forthal等報(bào)道在HIV急性感染期，病毒感染的靶細(xì)胞表達(dá)HIV糖蛋白與特異抗體結(jié)合，介導(dǎo)NK細(xì)胞發(fā)揮ADCC作用殺傷靶細(xì)胞。另有研究者用HIVgp120特異的IgG1/IgA嵌合蛋白交聯(lián)CD16，活化新鮮分離的NK細(xì)胞，只需pmol濃度即可溶解HIV感染的靶細(xì)胞。2天然細(xì)胞毒性（Naturalcytotoxicity）天然細(xì)胞毒性是指不需要抗體介導(dǎo),也不經(jīng)預(yù)先致敏而直接殺傷靶細(xì)胞的作用,其具體機(jī)制尚未完全闡明。與ADCC不同，該作用需要多個(gè)表面受體結(jié)合靶細(xì)胞傳遞溶細(xì)胞信號(hào)。例

3、如，CD11a/CD18、CD2、CD44、CD54、CD58、CD69均有利于NK細(xì)胞與靶細(xì)胞建立穩(wěn)定連接,形成免疫突觸。在動(dòng)物模型中，Lck、Fyn、ZAP70分子的缺失會(huì)引起T細(xì)胞缺陷，但卻不影響天然細(xì)胞毒性，表明NK細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性不一定需要這些激酶。另有研究報(bào)道IFNγ和IL12等細(xì)胞因子活化的STAT1分子提供了另一重要信號(hào)，STAT1敲除的小鼠天然細(xì)胞毒性被抑制，但不影響ADCC作用。Sconocchia等還發(fā)現(xiàn)一條不同于ADCC或傳統(tǒng)天然細(xì)胞毒性的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，即專一表達(dá)于NK細(xì)胞上的CD44依賴的溶細(xì)胞效應(yīng)

4、通路。3NK細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡（NKcellmediatedapoptosis）靶細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡很敏感，尤其大多數(shù)對(duì)自然殺傷不甚敏感的腫瘤細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡卻很敏感。一方面，NK細(xì)胞直接通過(guò)胞吐作用釋放穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等細(xì)胞毒性顆粒，活化caspase途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；此外，顆粒酶還可以通過(guò)受體如甘露糖6磷酸受體（MPR）介導(dǎo)的胞吞作用而攝入，顆粒酶攝入靶細(xì)胞后，穿孔素破壞核內(nèi)膜，通過(guò)線粒體、caspase途徑及不依賴caspase途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另一方面，活化NK細(xì)胞表達(dá)Fas（CD95）配體和TR

5、AIL（TNFrelatedapoptosisinducingligand）分子，誘導(dǎo)CD95+靶細(xì)胞和TRAIL受體陽(yáng)性的靶細(xì)胞通過(guò)內(nèi)源酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生凋亡。雖然CD95L與TRAIL誘導(dǎo)凋亡的途徑是相互獨(dú)立的，但穿孔素殺傷作用提供的抑制信號(hào)卻都能阻斷CD95L和TRAIL兩條途徑。4NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子（NKcellproducedfactors）除了直接釋放細(xì)胞毒性顆粒發(fā)揮溶細(xì)胞效應(yīng)外，NK細(xì)胞還能合成和分泌多種細(xì)胞因子，如IFNγ、TNFα、IL1、IL5、IL8、IL10和GCSF。其中，IFNγ是研究最多的因子

6、,它能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，殺傷感染細(xì)胞，通過(guò)增加MHCⅠ及Ⅱ類分子的表達(dá)和巨噬細(xì)胞的活化激發(fā)天然和獲得性免疫反應(yīng)。Agerberth等還建立活化NK細(xì)胞趨化因子庫(kù)，包括XCL1、CCL1、CCL3、CCL4、CCL5、CCL22、α防御素和CXCL8，這些因子在NK細(xì)胞發(fā)揮免疫功能和調(diào)節(jié)造血方面起著重要作用。5NK細(xì)胞受體（NKcellreceptors）盡管NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的信號(hào)通路很多,但NK細(xì)胞受體的作用仍值得重視。20世紀(jì)80年代，Karre首先提出NK細(xì)胞識(shí)別“丟失自我”的信號(hào)，即靶細(xì)胞抑制信號(hào)較弱時(shí)，NK細(xì)胞能識(shí)

7、別靶細(xì)胞而活化。目前認(rèn)為生理?xiàng)l件下，抑制NK細(xì)胞活性需要MHCI類抑制受體的識(shí)別。靶細(xì)胞MHCⅠ類分子的下調(diào)或丟失打破了抑制和活化信號(hào)的平衡，從而使NK細(xì)胞活化。NK細(xì)胞識(shí)別自我與非我并不需要體細(xì)胞基因重排產(chǎn)生識(shí)別不同抗原的克隆，而是表達(dá)多種受體執(zhí)行功能。NK細(xì)胞受體主要包括免疫球蛋白超家族（如KIR），天然細(xì)胞毒性受體（NCR），C型凝集素家族如Ly49和NKG2受體。NK細(xì)胞表達(dá)多種與HLA特異結(jié)合的KIR分子，其基因多態(tài)性與HLA基因多態(tài)性匹配表明抑制性KIR特異識(shí)別MHCⅠ類分子是NK細(xì)胞鑒別自我/非我，抑制細(xì)胞毒性

8、的重要方式，而活化KIR的配體仍有待研究。Winter等報(bào)道了幾種含2個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域的KIR分子（KIR2D）的HLAⅠ類識(shí)別模式，表明在與靶細(xì)胞作用時(shí)，NK細(xì)胞表面HLAⅠ類受體獲得的信號(hào)共同抑制了NK細(xì)胞毒性反應(yīng)。盡管如此，尚不能排除KIR與非MHC分子間的相互作用。NCR包括NKp46