惡性腫瘤分子靶向治療.doc

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1、.惡性腫瘤分子靶向治療?腫瘤內(nèi)科學的進步?抗腫瘤藥物及支持治療藥物的發(fā)展?腫瘤內(nèi)科治療理念的進步★GCP原則的應(yīng)用及循證醫(yī)學★多學科綜合治療的廣泛應(yīng)用★專科化及規(guī)范化治療的廣泛實施?分子指標的發(fā)現(xiàn)及個體化治療?抗癌藥物發(fā)展歷史概括?20世紀下半葉以細胞毒藥物為主，新的藥物不斷出現(xiàn)?20世紀末~21世紀細胞毒藥物的繼續(xù)發(fā)展分子靶向藥物的發(fā)展免疫相關(guān)治療及基因治療：宮頸癌疫苗、抗PD-1單抗、抗PD-L1單抗?從根本上改變腫瘤治療的模式靶向性治療腫瘤靶向治療的基本概念依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計針對這些特

2、定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。?理想的腫瘤靶點具有以下特點：①是一種對惡性表型非常重要的大分子②在重要的器官和組織中無明顯表達③具有生物相關(guān)性④能在臨床標本中重復(fù)檢測⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性?分子靶向藥物的共同特點①具有調(diào)節(jié)作用和細胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要達到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨

3、床表現(xiàn)與細胞毒藥物有很大區(qū)別..④直接針對引起癌變分子機制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效?分子靶向藥物的范疇①信號轉(zhuǎn)導抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗?Cancer&StemCellSignaling?主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、Matuzum

4、ab(EMD72000)。⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼

5、替佐米（Bortezomib）⒑其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。⒒多靶點抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。?FDA批準的小分子靶向抗腫瘤藥物??FDA批準的單抗藥物（1）?表皮生長因子受體..（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑?吉非替尼苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制

6、劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路。2002年7月，美國FDA批準吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。該藥全球已超過10萬例報告，為腫瘤生物靶向治療中較為成熟者：1.與化療合用不增加療效和生存期，適用于晚期NSCLC的二、三線治療2.對東方人、女性、腺癌（尤其是細支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好3.對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，不受食物動

7、力學影響。4.對晚期頭頸部鱗癌EGFR高表達患者，一線臨床獲益率45%，二線為25%。5.Gefitinib聯(lián)合FOLFOX4治療難治性晚期大腸癌,有效率23%。?埃羅替尼1.是第一個被證實能夠延長腫瘤患者生存的表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑，以喹唑啉為基礎(chǔ)藥物，通常對EGFR基因多倍體或擴增者療效更佳。2.與安慰劑相比，Erlotinib在生存期上有優(yōu)勢，且對非東方人、男性、吸煙者、鱗癌都有效，受食物動力學影響。3.2004年11月18日，美國FDA正式批準埃羅替尼上市用于治療至少接受過一種化療

8、失敗的局部進展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC國際多中心Ⅲ期臨床試驗PA.3顯示,Erlotinib與GEM合用治療晚期胰腺癌，臨床獲益率57.5%，PFS3.75月,OS6.37月,均優(yōu)于單用GEM(49.2%,3.55月,5.91月),EGFR表達狀態(tài)對治療結(jié)果無影響，GEM+Erlotinib現(xiàn)已成為晚期胰腺癌的標準治療方案,這是首次證實EGFR酪氨