惡性腫瘤的分子靶向治療.doc

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1、惡性腫瘤的分子靶向治療【摘要】腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上,利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn),使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?。分子靶向藥物以某些腫瘤細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的分子為作用靶點(diǎn),從而能夠更加特異性地作用于特定腫瘤細(xì)胞,阻斷其生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡,抑制或殺死腫瘤細(xì)胞,達(dá)到控制腫瘤之目的。近年來(lái)分子靶向治療的迅速發(fā)展使其高選擇性和非細(xì)胞毒性逐漸受到重視，本文就用于惡性腫瘤的分子靶向治療藥物的分類及其臨床

2、研究狀況做一綜述。關(guān)鍵詞：【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤；分子靶向；治療對(duì)無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤，化療和放療仍然是目前的一線治療方法，盡管隨著新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他賓的應(yīng)用，患者的生存獲得一定益處，但大多數(shù)癌癥患者的預(yù)后仍較差。研究人員一直在試圖尋找新的藥物以殺滅腫瘤細(xì)胞并盡可能減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，近年來(lái)分子靶向治療研究取得重大進(jìn)展［1］，新的抗腫瘤分子靶向藥物的數(shù)量不斷增加并進(jìn)入臨床領(lǐng)域，在腫瘤臨床實(shí)踐中取得了顯著療效，使腫瘤個(gè)體化治療前進(jìn)了一大步。這些新藥物與傳統(tǒng)治療方法的結(jié)合有望成為治療腫瘤的有效手段，顯著提高腫瘤

3、治療的療效。腫瘤分子靶向治療常用的治療靶點(diǎn)有：細(xì)胞受體、信號(hào)傳導(dǎo)和抗血管生成等［2］。本文綜述針對(duì)這些靶點(diǎn)的幾類主要分子靶向藥物。1單抗類藥物：?jiǎn)慰寺】贵w（monoclonalantibody,McAb）是利用抗原抗體特異性結(jié)合的特點(diǎn)設(shè)計(jì)的一種治療方法。腫瘤細(xì)胞表面有一些特異的腫瘤抗原可供利用作為單克隆抗體攻擊的靶點(diǎn)[3]。當(dāng)前單克隆抗體在腫瘤治療中已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，該治療方法利用某種生物制劑，通過(guò)載體注入局部或全身給藥進(jìn)入人體后，在體內(nèi)選擇性地對(duì)表達(dá)某種基因蛋白的癌細(xì)胞起著“對(duì)號(hào)入座”的殺滅作用，可減少正常組織與

4、細(xì)胞的毒副作用。1.1曲妥珠單抗Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)：是一種針對(duì)HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER-2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，與泰素聯(lián)用，可作為HER-2/neu過(guò)度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為泰素、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。無(wú)論是聯(lián)合用藥或是單藥，均取得了明顯療效。Herceptin主要的毒副作用是輸液反應(yīng)和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物

5、同時(shí)應(yīng)用。作為第一種獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療實(shí)體瘤的單克隆抗體，曲妥珠單抗可使約1/4的難治性乳腺癌患者得到有效治療和生存期延長(zhǎng)[4]。1.2利妥昔單抗(美羅華、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體，是近年來(lái)治療低度惡性淋巴瘤的最重要進(jìn)展。對(duì)反復(fù)化療后仍復(fù)發(fā)的低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，有研究報(bào)道，Rituximab單藥作為一線治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，有效和穩(wěn)定者維持治療6個(gè)月，6周時(shí)評(píng)價(jià)有效率47％，6個(gè)月后評(píng)價(jià)總有效率為73%，其中37％為CR。無(wú)進(jìn)展緩解期可達(dá)34個(gè)月，且患者極易耐受[5]。利妥昔單抗聯(lián)合

6、化療可顯著改善彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤患者的預(yù)后。有研究表明Rituximab與CHOP方案聯(lián)用治療低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，總有效率達(dá)95%，其中CR為55%。PCR顯示，此聯(lián)合方案可清除bcl-2陽(yáng)性細(xì)胞[6]；另有研究表明，聯(lián)合Rituximab和氟達(dá)拉濱，有效率可達(dá)93%，其中CR為80%，此方案同樣可清除bcl-2陽(yáng)性細(xì)胞。1.3貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)：為新型的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的人源化單克隆抗體，目前正在進(jìn)行治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，治療

7、其他實(shí)體瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究也在進(jìn)行之中。采用Bevacizumab單藥治療晚期乳腺癌的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[7]：有效率9.3%，穩(wěn)定率16%，10mg/Kg的劑量，患者容易耐受，KabbinavarF等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)Bevacizumab聯(lián)合5-FU/LV和單純5-FU/LV治療晚期結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照研究顯示：5mg/KgBevacizumab聯(lián)合5-FU/LV的療效明顯優(yōu)于單純5-FU/LV，且患者容易耐受，Bevacizumab聯(lián)合化療有望成為結(jié)直腸癌的一線治療方案。1.4愛(ài)必妥IMC-C225(cetu

8、ximab,Erbitux)：是目前臨床上最為先進(jìn)的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，IMC-C225聯(lián)合CPT-11對(duì)CPT-11治療失敗的EGFR陽(yáng)性結(jié)直腸癌患者的II期臨床試驗(yàn)研究顯示：?jiǎn)嗡幱行蕿?1%，聯(lián)合CPT-11有效率達(dá)22%，且患者容易耐受。IMC-C225結(jié)合CPT-11+5-Fu+CF治療EGFR陽(yáng)性的結(jié)直腸癌可提高化療療效；Rosenb