抗凝作用機理及進展

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1、抗凝藥物的作用機理及進展北京醫(yī)院心內(nèi)科季福綏2012-06-02抗栓治療靶目標:包括凝血酶,血小板和纖維蛋白抗凝治療組織因子膠原抗血小板阿司匹林磺達肝癸鈉血漿凝血級聯(lián)反應(yīng)ADP血栓素A2氯吡格雷促凝血酶原普拉格雷AZD6140LMWHATFactorGPIIb/IIIa肝素Xa構(gòu)象激活A(yù)TGPIIb/IIIaTRA抑制劑凝血酶血小板聚集比伐盧定纖溶酶原纖溶酶血栓從普通肝素到磺達肝癸鈉-比伐盧丁普通肝素的發(fā)現(xiàn)2000萬人/年使用肝素1916年Mcleanfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibit

2、edbloodcoagulation.WilliamHenryHowell.TheJohnsHopkinsUniversity肝素的首次臨床應(yīng)用1938,Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.肝素作用機制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)

3、揮作用（肝素純化凝血瀑布）1976肝素只有部分與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長度無關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用接觸性血栓途徑自身血栓途徑XIIaVIIa-IIIXIa抗凝血酶III肝素(AT)IXaVIIIaXaVaIIa纖維蛋白原纖維蛋白誰是肝素與AT的特殊結(jié)合位點切碎普通肝素－低分子肝素的發(fā)明UFHLMWH物理：過濾化學：解聚酶學：肝素酶高親和力結(jié)構(gòu)人工改建的戊糖序列--磺達肝癸鈉1988年SR90107Aandlate

4、rfondaparinux1995年開始臨床研究肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉1.蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞高低無2.生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板強弱無4.血小板4因子中和強弱無5.肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%6.監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要7.骨質(zhì)疏松癥高低無8.清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟9.半衰期（SC)2h3-5h17h10.根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要11.魚精蛋白中和可以部分不可以抗凝藥物的臨床循證過程>60000例患者預(yù)防VTE治療VTE治療ACS骨科

5、大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000治療DVT和PE治療NSTEMI和STEMIPENTAMAKSREMBRANDTPENTALYSEEPHESUSMATISSE-DVTPENTUAPENTHIFRAMATISSE-PEASPIREOASIS5PENTHIFRAPLUSOASIS6內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO血栓的形成－血管收縮13血栓的形成－血小板粘附與聚集14血小板粘附與聚集活化血小板形態(tài)血栓的形成－凝血系統(tǒng)激活17血栓的形成－紅細胞參與血栓延展18動脈血栓形成高流速、高度依賴血小板TM動脈PGI2

6、預(yù)防和治療動脈系統(tǒng)血栓抗血小板+抗凝治療靜脈血栓形成低流速對血小板依賴程度很低TM靜脈PGI2預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主動靜脈血栓的構(gòu)成動脈靜脈FibrinRBCsPlateletsFibrinRBCsPlatelets白血栓紅血栓RBCs,redbloodcells.血栓的類型?動脈系統(tǒng)血栓形成?高度依賴血小板?抗血小板+抗凝治療?心腔內(nèi)血栓形成?對血小板依賴介入動靜脈之間?高?；颊呖鼓委煘橹鳎臀；颊呖寡“逯委?靜脈系統(tǒng)血栓形成?對血小板依賴較低?抗凝治療為主對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)XIIaVIIa-IIIX

7、IaIXaVIIIaXaVaIIa纖維蛋白原纖維蛋白凝血機制的新認識內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)XIIaVIIa-IIIXIaIXaVIIIaXa血小板激活VaIIa纖維蛋白原纖維蛋白修訂的凝血模式內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)XIIaVIIa-IIIXIaIXaVIIIaXa血小板激活VaIIa纖維蛋白原纖維蛋白新的血栓分類接觸性途徑組織因子途徑（接觸性血栓）（自身性血栓）XIIaVIIa-IIIXIaIXaVIIIaXa血小板激活VaIIa纖維蛋白原纖維蛋白新的血栓分類接觸性途徑組織因子途徑（接觸性血栓）（自身性血栓）XIIaVIIa-IIIXI

8、aIXaVIIIaXa血小板激活VaIIa纖維蛋白原纖維蛋白兩類血栓的特點有很大區(qū)別接觸性血栓自身性血栓XII因子缺乏自身