腫瘤的分子生物學

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1、18章腫瘤的分子生物學腫瘤是基因起源的環(huán)境因素和腫瘤正常細胞分裂：細胞循環(huán)細胞分裂對外部信號的反應影響癌癥的基因癌基因和原癌基因通過轉化識別癌基因產生癌基因的突變Ras癌基因過表達蛋白Myc癌基因過表達蛋白腫瘤抑制基因或抑癌基因p16,p21,和p53抑癌基因腫瘤形成腫瘤的遺傳敏感性致癌病毒工程殺癌病毒癌癥是基因起源的遺傳性疾病和癌癥是遺傳起源的。遺傳性疾病的遺傳缺陷通過生殖從一個個體傳遞到另一個個體。突變必須發(fā)生在形成精子或卵子的生殖細胞，才能傳遞給一個多細胞生物后代。與此相反，癌癥的發(fā)生是僅限于一個單一的多

2、細胞生物，不傳給下一代。如果一個突變發(fā)生在組成身體剩下部分的體細胞，就可導致各種可能性（圖18.1）o發(fā)生在胚胎發(fā)育早期的突變是很有害的，因為胚胎中的每一個細胞都通過發(fā)育形成很多細胞。如果發(fā)育成一個主要的器官或組織的單一前體細胞遭受嚴重的突變，結果可能是嚴重的甚至是致命的。大多數(shù)體細胞突變發(fā)生在后來的發(fā)展只會影響一個或幾個細胞，不會有很大的影響。一些發(fā)生在機體己達到成熟后的體細胞突變仍然危險的。癌癥是市于體細胞突變，破壞了監(jiān)管系統(tǒng)控制細胞生長和分裂的系統(tǒng)。癌癥往往始于一個單細胞開始生長并再次分裂，遠遠超過它應該

3、停止的時間（圖18.1）o癌癥的發(fā)展有兒個階段，需要多個基因突變。首先，細胞失去對細胞正常分裂控制。其次，異常（突變）細胞分裂形成一個微型腫瘤。許多遍及全身的微型腫瘤形成。大多數(shù)這些被免疫系統(tǒng)破壞，而其保持他靜態(tài)數(shù)月至數(shù)年。A）體細as突變早期胚胎機體體細胞生殖細胞（沒有鐵陷傳遞）眼碗魚肌肉細胞肝細胞正常細胞突孌脾細胞B）腫窟微型腫瘤圖18.1體細胞突變形成腫瘤（A）早起胚胎具有可稱為椿子和卵細胞的生殖細胞和組成機體菇它部分的體細胞。根據(jù)選擇的時間，一個體細胞突變通常只影響整個機體的一小部分，比如說脾臟。（B）

4、當一個體細胞因為DNA復制出現(xiàn)錯誤或暴露于致癌物發(fā)生突變可使腫瘤發(fā)生。突變允許不能分裂的細胞繼續(xù)分裂，突變細胞持續(xù)分裂形成微型腫瘤。小的微型腫瘤約一百萬細胞休眠，因為他們沒有辦法獲得營養(yǎng)。但如果進一步發(fā)生突變，腫瘤可能開始獲得血液血管。突變的癌細胞發(fā)出信號分子到周圍組織，吸引血管內皮細胞組織形成血管，這個過程被稱為血管生成。一旦微型腫瘤獲得自己的血液供應，腫瘤可繼續(xù)成長為一個大的聚合體。如果停留在一個地方，它被稱為良性腫瘤，往往可以通過手術切除，結果完全恢復。最后，因為一步突變，癌癥可能獲得侵犯其它組織的能力，

5、形成二次腫瘤，此時被認為是惡性。癌癥擴散后就難以治愈。癌癥是擾亂控制細胞分裂和細胞死亡的體細胞突變。形成微型腫瘤需要多重體細胞突變,當腫瘤生長血管后可長成大的腫瘤。環(huán)境因素與癌癥吸煙、環(huán)境中的有害化學物質、核輻射這些因素都能引起癌癥。然而，所有這些因素都通過造成突變的開始。因為癌癥是主要是由于在體細胞突變，能引起突變的化學物質，如誘變劑也可以引起癌癥。輻射引起DNA損傷同樣導致突變和癌癥。不是每一個突變會導致癌癥，大多數(shù)突變不影響轉錄區(qū)域的基因，即使他們確實影響不參與控制細胞分裂的特泄基因。在實踐屮，一些致癌突

6、變是由于環(huán)境因素，而其他自發(fā)突變是由于DNA復制錯誤。導致癌癥的因素通常被稱為致癌物，兒乎所有的致癌物質也誘變劑。偶爾的差異是由于體內的新陳代謝，通常在肝內。某些本身不與DNA反應的化學物質，可被機體改變，派生出可與DNA反應的物質。在這種情況下，原來的化合物可定義為一個致癌物質，但嚴格來說并不是誘變劑。大約80%的癌癥來自于組成外層覆蓋物的上皮細胞。上皮細胞皮膚表面細胞，也組成腸和肺部的內表而。因為在外層的不被磨損，其下層必須不斷保持分裂.很少分裂組織的細胞，只是偶爾會癌變。（神經和肌肉癌癥只占癌癥總數(shù)的3%

7、至4%。）此外，表層細胞更有可能遭受暴露于危險化學品和有害輻射的危害。致癌物是引起癌癥的因子,誘變劑是改變細胞基因序列的因素，幾乎所有的致癌物是誘變劑。正常細胞分裂：細胞周期為了進一步了解癌癥發(fā)生，我們必須思考正常細胞分裂的過程。真核生物細胞分裂有四個步驟。1.G1期——細胞生長2.S期——DNA和染色體復制3.G2期一一細胞生長并準備分裂4.M期——細胞和細胞核分裂此外，細胞可能退出的生長和分裂周期進入G0期。大多數(shù)不分裂的細胞在G0期。在正常情況下許多這些細胞會分化分化并很少再次分裂（圖18.2）。與分化&

8、：Gl,S,F下，細胞W期進；受來自周:號,細胞5小時后,「使細胞進:后，細胞分化從一個階段到另一個階段需要細胞周期蛋白的許可，每個主要階段都有一個。該周期作為安全檢查站。它們監(jiān)控壞境并檢查了前一階段的細胞周期己正確完成在移動之前。周期蛋白與細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）協(xié)同工作。當一個特定步驟的細胞周期蛋口在細胞分裂周期感覺條件適當時，它結合相應的的CDK（圖18.3）。這樣激活