腫瘤分子生物學

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1、第23章癌基因，腫瘤抑制基因與生長因子癌細胞的特征腫瘤（tumor）良性腫瘤（benign）：不轉移（分裂失控）惡性腫瘤（malignant）:轉移、侵潤上皮組織：癌（carcinoma）癌（cancer）結締組織和肌肉：肉瘤（sarcoma）其他（血液）：白血病等（leukemia)生長層疊侵潤性和擴散性侵潤性(invasive)；擴散性（diffusible）良性腫瘤（benign）和惡性腫瘤（malignant）肺癌細胞lung-cancer視網(wǎng)膜母細胞瘤人胃癌細胞MGC7901熊頓（1982年--20

2、12年）2011年8月21日查出患有非霍奇金淋巴瘤五大癌癥類型類別特點和來源癌/carcinoma一種惡性瘤，來源于上皮細胞、累及皮膚、粘膜、腺體及內(nèi)臟器官；如皮膚癌、肺癌、結腸癌等肉瘤/sarcoma來源于間葉組織，累及肌肉、結締組織及軟骨，如骨癌等血癌/leukemia一種造血組織的惡性疾病，白血病淋巴癌和骨髓瘤/一種存在于免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤lymphoma&myeloma中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥/cen一種位于大腦和脊髓的癌癥，如腦瘤等。tralnervoussystemcancer正常細胞轉化為惡性腫瘤細胞是

3、一個復雜而漫長的過程。從分子生物學角度來看，這是細胞分子生物調(diào)控機制從量變到質(zhì)變長期積累的后果。人們認為，正常細胞的原癌基因和抑癌基因以正負信號調(diào)節(jié)細胞的增殖分化。而癌細胞中，原癌基因和抑癌基因的異常改變失去了對細胞的調(diào)控能力，從而導致了細胞惡性轉化，無控制生長，侵襲和轉移。正常細胞增生受到嚴格調(diào)控和制約，而腫瘤細胞是一種惡性增生細胞。癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系抑癌基因負調(diào)控細胞癌基因正調(diào)控產(chǎn)物生長因子癌基因（oncogene）促進細胞增殖，抑制細胞分化，抑制細胞凋亡抑癌基因（tumorsuppre

4、ssorgene）抑制細胞增殖，促進細胞分化，促進細胞凋亡癌基因的發(fā)現(xiàn)?1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV-RNA反轉錄病毒）。?1963年Dulbeco發(fā)現(xiàn)正常細胞感染病毒可惡變?yōu)榘┘毎?1970年Baltimore發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主時，RNA經(jīng)逆轉錄酶合成DNA并整合到宿主DNA，從而導致宿主細胞的惡性轉化。?1970年Marein證明細胞惡性轉化與RSV中一個特定基因src相關該基因被命名為病毒癌基因(viraloncogene,v-onc)即v-src。?1976年Bishop證明正常細胞中存在

5、與v-oncogene同源序列——細胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)。?80年代初Weinberg等幾個實驗室通過轉染實驗證明人體細胞中的癌基因H-ras。1910年，PeytonRous從母雞身上的惡性結締組織（肉瘤）中提取濾液，接種到健康的雞體內(nèi)，雞患上同樣的腫瘤。后來證明，雞肉瘤濾液存在逆轉錄病毒（retrovirus），即Rous肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV），RSV是誘發(fā)雞Rous肉瘤的原因。當時，Rous雖對RSV如何引起腫瘤并不清楚，但因開創(chuàng)了病毒與

6、腫瘤發(fā)生關系的研究而獲得了1966年諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。?Viral-oncogene(V-onc)病毒癌基因由病毒攜帶并傳播，可引起宿主正常細胞發(fā)生惡性轉化的基因。第一個分離的V-onc基因Src（雞Rous肉瘤）sarcomaLTRU5GAGPOLENVU3LTR勞氏肉瘤病毒LTRU5GAGPOLENVSRCU3LTR調(diào)節(jié)和產(chǎn)生產(chǎn)生產(chǎn)生產(chǎn)生啟動轉病毒逆轉病毒酪氨錄核心錄酶外膜酸激蛋白和整蛋白酶合酶Bishop和Varmus1989年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎美國Bishop和Varmus等人的研究表明：動物體

7、內(nèi)的癌基因不是來自病毒，而是由于在動物的正常細胞基因中本來就存在一個龐大的癌基因族，正常情況下這些原癌基因是不活躍的，但當受到病毒入侵或遇到物理、化學等因素作用時，就可能被激活，突變?yōu)榘┗?。這也就解釋了化學污染、吸煙、放射線輻射等因素致癌的原因。病毒癌基因的形成Woollymonkeysarcomavirus,5157base絨毛猴肉瘤病毒NCBI進行基因BLASTBLAST比對結果病毒癌基因和細胞癌基因的不同點病毒癌基因細胞癌基因內(nèi)含子無有插入序列無有外顯子常有改變極為保守堿基取代常有極少堿基缺失常有極少

8、轉錄速度高水平低水平或不轉錄表達產(chǎn)物多為融合蛋白正常細胞生長調(diào)節(jié)蛋白功能有強的細胞轉化功能促進細胞正常增殖一般認為v-onc來源于C-onc二、癌基因活化的機制1.獲得啟動子與增強子2.基因易位活化機制3.原癌基因擴增4.點突變1.出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物活化結果2.出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物3.出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物1.插入激活——獲得啟動子與增強子在多種人源性腫瘤細胞株中c-myb和c-myc基因所轉錄出