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1、題目：治療結核病的藥物種類及發(fā)展情況關鍵詞：結核病；化學治療；藥物抗結核藥物是結核病化學治療(簡稱化療)的基礎，而結核病的化學治療是人類控制結核病的主耍于-段。結核病化療的出現(xiàn)使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情山此得以迅速卞降。最早出現(xiàn)的有效抗結核勿物當數(shù)鏈霉素(SM)。它發(fā)現(xiàn)于20世紀彳0年代，當時單用SM治療肺結核2?3個月后就可使臨床癥狀和X線彫像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉。對氨基水楊酸(PAS)被應用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效來優(yōu)于單一用紗，而且可以防止結核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性［叮。發(fā)明異煙腓(INH)后，有人單用IN
2、H和聯(lián)用INH+PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯(lián)合用約的優(yōu)勢［2］。于是在此基礎上產(chǎn)生了著名的結核病“標準"化療方案，即SM+INH+PAS,療程18個月?2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇(EMB)或氨硫HR(TB1),俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平(RFP)在臨床上的應用以及對毗嗪酰胺(PZA)的巫新認識，在經(jīng)過大量的實驗后，短程化療成為結核病治療的最大熱點，并取得了令人囑目的成就［4,5］。當人類邁入2000年的今天，抗結核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉索和氟啖諾
3、酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。一、利福霉素類在結核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國出現(xiàn)了研制本類新衍牛物的浪潮，相繼產(chǎn)牛了數(shù)個具有抗結核活性的利福霉素衍牛物，但殺菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結核藥物。1.利福布丁(rifabutin,RFB,RBU):RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的(<0.06?g/ml),而對RFP耐約菌株的MIC明顯增高(0.25?16.0?g/ml)。此結呆顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對
4、RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC<0.5?g/ml的結核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP,使Z能夠集中分布在巨噬細胞內而具有較強的活性。2.苯并惡嗪利福霉素-1648(KRM-1648):苯并惡啖利福霉素-1648屬于3-疑-5-4-烷基哌嗪,為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16?32倍。小鼠實驗結核病治療結果顯示:單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP10mg/kg,與HE聯(lián)用亦比RFP+HE療效佳。KRM
5、-1648和Jt?它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認為:由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用,即使結核分支桿菌對RFP具耐藥性,本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。3.利福噴丁(rifapentine,DL473,RPE,RPT)：RPT乂名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道,我國緊跟其后于1977年就已著手研制,并在1984年應用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍牛物，據(jù)Arioli等［11］報告，其試管屮的抗菌活力比RFP高2?10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為
6、墳高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織屮也有分布。人口服后4h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結合率可達98%?99%,因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4?5倍，是一種高效、長效抗結核藥物。二、氟嚨諾酮類(FQ)第三代氟嚨諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核分支桿菌活性，對非結核分支桿菌(島胞分支桿菌復合群除外)亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。山于結核分支桿菌對氛I墜諾酮產(chǎn)牛口發(fā)突變率很低，為1/106?107,與英他抗結核藥之間無交叉耐藥性，IT前這類藥物已成為耐藥結核病的主要選用對象。氟瞳諾酮類藥物的主耍優(yōu)點是胃腸道易吸
7、收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積人，毒副作川相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結核分支桿菌旋轉酶而使其DNA復制受阻，導致DM降解及細菌死亡。氟瞳諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織屮有蒂積性，濃度均超過結核分支桿菌的MC。感染部位的纟FI織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結核的強大治療作用。1.氧氟沙星(ofloxacin,OFLX):OFLX對結核分支桿菌的MIC約0.5?2?g/ml,最低殺菌濃度(MBC)為1?2?g/mL在下呼吸道的組織濃度
8、遠高于血淸濃度。OFLX有在巨噬細胞內聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC,與PZA在巨噬細胞屮產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與英他抗結核藥之
