淺談治療結(jié)核病藥物發(fā)展

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1、淺談治療結(jié)核病藥物發(fā)展【摘要】結(jié)核病是死亡率僅次于AIDS的感染性疾病。近年來(lái)，隨著結(jié)核菌的耐藥性增強(qiáng)，結(jié)核病疫情日益嚴(yán)峻，迫切需要新型、高效抗結(jié)核菌藥物的出現(xiàn)。本文主要闡述了治療結(jié)核病藥物的發(fā)展及新藥的研究進(jìn)展情況。【關(guān)鍵詞】結(jié)核?。豢菇Y(jié)核藥物；展望結(jié)核病的治療是全球人類特別關(guān)注的問(wèn)題，也是嚴(yán)重的全球性健康問(wèn)題。目前，結(jié)核病主要以化學(xué)療法為主，同時(shí)輔助藥物治療。以吡嗪酰、利福平、異煙肼為抗結(jié)核菌藥物的短期化療曾一度取得舉世矚目的成就。然而，時(shí)至今日此療法的昔日風(fēng)采已漸漸退去，它對(duì)新的耐藥性結(jié)核菌的作用逐漸減弱，導(dǎo)致了近年來(lái)結(jié)核病有加速回升的發(fā)展趨勢(shì)。結(jié)核分枝桿

2、菌的持留性和耐藥性是結(jié)核病治療的兩大難題，現(xiàn)將抗結(jié)核藥物的研究和發(fā)展情況介紹如下。1結(jié)核分枝桿菌耐藥性歸因5在自然界中耐藥分枝桿菌是非常少的，它的產(chǎn)生大多由突變而來(lái)，如一個(gè)約12億菌的肺結(jié)核空洞很難產(chǎn)生2種以上的耐藥菌，固可排除結(jié)核菌自然生產(chǎn)因素。據(jù)研究資料表明，結(jié)核病患者病情加重的原因與不合理的化療和管理不當(dāng)有關(guān)[1]。①結(jié)核病菌群中的敏感菌與耐藥菌是一個(gè)平衡體，相互具有競(jìng)爭(zhēng)作用，使用單一藥物將敏感菌殺死后，耐藥菌就如脫韁的野馬放任繁殖，當(dāng)耐藥菌成為主要群體時(shí)，該藥物便失去了效果，不得不尋找新藥物將耐藥菌重新變成敏感菌。②醫(yī)生在對(duì)結(jié)核病人施藥前都進(jìn)行了科學(xué)的檢

3、查，所給藥物一般為2種以上，針對(duì)性治療。如果病人未按醫(yī)囑用藥，將大大增加耐藥菌的繁殖可能性。臨床表現(xiàn)為短期治療效果顯著，在3~6個(gè)月后病情反復(fù)，用藥效果變差。③化療前未將菌群狀況弄清，在治療耐INH菌的肺結(jié)核時(shí)使用RFP治療藥物，未對(duì)癥下藥，就會(huì)使化療不徹底的RFP耐藥菌滋生，從而產(chǎn)生兩種耐藥菌。④在治療失敗后加單一的藥物仍然是錯(cuò)誤的。如INH、RFP方案治療失敗的病例，加用EMB，這會(huì)導(dǎo)致INH、RFP治療不徹底而繼續(xù)增長(zhǎng)，EMB又產(chǎn)生突變菌，從而產(chǎn)生耐多藥的結(jié)核病。國(guó)家實(shí)施的DOTS策略有效減少了結(jié)核病的傳播與發(fā)展，然而由于農(nóng)村患者意識(shí)不強(qiáng)，用藥不規(guī)律或沒(méi)有

4、遵醫(yī)囑是結(jié)核上升的重要原因之一。目前，耐多藥結(jié)核病不在DOTS的免費(fèi)治療范圍。2抗結(jié)核藥物的發(fā)展歷程52.1早期合成類抗結(jié)核藥雷米封（INF）。該藥物是奧地利化學(xué)家H.Mayer在1912年合成的，是最早的合成抗結(jié)核藥，1952年正式被用于臨床。雷米封滲透力強(qiáng)，生物利用度99%，可透過(guò)腦膜，主要抵制DNA的合成。它在體內(nèi)以烯醇式形式存在，發(fā)生乙?；磻?yīng)后，肼基上的質(zhì)子被取代，其中某些衍生物具有殺菌作用，常并用其它藥物治療活動(dòng)性結(jié)核病[2]。PAS-Na，該藥1946年合成，對(duì)結(jié)核菌有強(qiáng)烈的選擇抵制作用，生物利用度100%，但不能透過(guò)腦膜，主要作用細(xì)胞外病菌。乙酰

5、化反應(yīng)迅速是較好的短期治療藥物。PZA，于1952年合成，生物利用率高，可透過(guò)腦膜，在PH5～5.5滅結(jié)核菌效果十分顯著，是化療的重要輔助藥物[3]。EMB。1961年人工合成，可抑制結(jié)核桿菌RNA，但生物利用度不理想。普通合成類抗結(jié)核藥物研究最早，臨床應(yīng)用最廣泛。由于它的針對(duì)性強(qiáng)，對(duì)無(wú)耐藥性的結(jié)核桿菌作用效果十分明顯，常作為一線藥物應(yīng)用于臨床。2.2近期新抗結(jié)核藥物開發(fā)與研究利福平類：該藥物在1988年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。它的殺菌效果十分好，細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)性是利福平的10倍。有關(guān)資料顯示，在小鼠結(jié)核病治療實(shí)驗(yàn)中利福噴丁加毗嗦酞胺的治療不但效果顯著，而且口服

6、半衰期長(zhǎng)，可間隔用藥，復(fù)發(fā)率相對(duì)較低。目前已被廣泛用于臨床[4]。5氟喹諾酮類（FQs）：常用的治療藥物有環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等，該類藥物抗結(jié)核菌活性非常明顯，同時(shí)具有一定的殺菌作用。主要優(yōu)點(diǎn)為與現(xiàn)有藥物不交叉耐藥；可與其它藥物一起應(yīng)用；四、五代藥物對(duì)多重耐藥性結(jié)核桿菌有一定效果。主要缺點(diǎn)為作用效果不強(qiáng)，與氟哇諾酮類藥物交叉耐藥[5]。硝基咪哇并毗喃類：該類藥物的主要有效成分為PA－824，它的作用具有雙重性，可影響細(xì)胞壁霉菌酸的合成和結(jié)核桿菌的蛋白質(zhì)合成，對(duì)發(fā)育休止期和對(duì)數(shù)增殖期的結(jié)核分歧桿菌有較理想的殺滅效果。由于它與其它類的抗結(jié)核藥物不交叉耐藥，

7、成為新抗結(jié)核藥物研究的重點(diǎn)發(fā)展方向，目前嘗處臨床實(shí)驗(yàn)階段[6]。功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用：1998年，隨著7Rv基因組全序列的破譯，使結(jié)核病的治療進(jìn)入了后基因時(shí)代，從而加速了藥物的篩選進(jìn)程。目前藥物的開發(fā)流程是從藥物作用的靶點(diǎn)開始的，即基因組→新作用靶點(diǎn)→篩選→先導(dǎo)物→藥物，這種基于細(xì)胞水平的篩選技術(shù)被逐漸應(yīng)用于新結(jié)核藥的開發(fā)當(dāng)中[7]。總之，結(jié)核病是一種感染性很強(qiáng)的頑癥，目前仍以化療及輔助藥治療為主要手段。隨著結(jié)核分歧桿菌耐藥性的提高，抗結(jié)核藥物的種類越來(lái)越多，抗結(jié)核藥物發(fā)展越來(lái)越開闊，期望在發(fā)展中不斷創(chuàng)新，最終使結(jié)核病得到有效的控制。參考文獻(xiàn)[1]陳鋒

8、,李勇亮.淺談抗結(jié)核藥物