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1、抗結(jié)核病藥物研究09化教張麗秀20090611123摘要：文章綜述了近幾年來抗結(jié)核病藥物的種類，包括氟奎諾酮類藥物，利福霉索類,氨基糖昔類藥物，新大環(huán)內(nèi)酯類藥物，氨硫脈衍生物類藥物以及其他一些重要藥物。主題詞：抗結(jié)核??；新藥研究隨著人們對結(jié)核分枝桿菌本質(zhì)認(rèn)識的逐步深人及新興技術(shù)的發(fā)展，為抗結(jié)核藥物的研究提供了條件。以下介紹抗結(jié)核病藥物的主要種類。1氟瞳諾酮類藥物氟奎諾酮類藥物是一類廣譜抗生素，但其具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌活性，目前臨床上用于治療耐藥結(jié)核病例。這類藥物抗分枝桿菌作用有以下共同點(diǎn)：①由于結(jié)核分枝桿菌對氟奎諾酮產(chǎn)生白發(fā)突變率彳冏氐，與常
2、用的抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥，目前這類藥已成為耐藥結(jié)核病的主要選擇對象。②這類藥物胃腸道易吸收，毒副作用較小，適合于長程給藥。③有良好的親脂性和適度的親水性，易滲入巨噬細(xì)胞內(nèi)，對細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌也有作用。④對非結(jié)核分枝桿菌活性強(qiáng)。近10多年來，研究較多的主要有氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氟沙星、司氟沙星、莫西沙星等。(1)氧氟沙星(oflaxacin,OFLX):該藥口服吸收好，分布于組織巨噬細(xì)胞、胎盤.乳汁中的濃度比血中高，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，并有協(xié)同作用。(2)環(huán)丙沙星(cipmfloxacin,CPLX,CIP):具有很好的抗菌活性，但由于有
3、人認(rèn)為該藥在試管內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有拮抗作用，所以臨床應(yīng)用的報道還不多。(3)左氧氟沙星(levolfloxacin):抗結(jié)核分枝桿菌的活性也是OFLx的2倍。該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優(yōu)良的藥物動力學(xué)和較高的安全性以及與其他抗結(jié)核藥間的協(xié)同作用，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR.TB的主要治療藥物…。(4)司帕沙星(spaffloxacin,SPX):司帕沙星為90年代早期由日本學(xué)者首先研制，是目前臨床應(yīng)用的氟奎諾酮類藥物中抗結(jié)核菌活性最高的一種。SPX的突出的副反應(yīng)為光毒性(光過敏性皮炎)，從而影響其臨
4、床應(yīng)用。(3)莫西沙星((moxifloxacin,MXFX):近幾年來，繼三代奎諾酮類藥之后，又開發(fā)出數(shù)十種第四代藥物，如曲沙星(trovafloxaein),格帕沙星(greepafloxaein),克林沙星(dinafloxacin),莫西沙星(moxitloxaein)等，其中莫西沙星有抗結(jié)核分枝桿菌活性，已受到大家的矚目。盡管上述氟奎諾酮類藥物具有較好的抗結(jié)核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論。由于氟奎諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發(fā)育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這類人群口1。2利福霉索類在結(jié)核病的化療史上，
5、利福霉素類藥物的研究一直十分活躍，1962年第一個半合成利福霉素即利福霉素V用于臨床，1965年利福平問世。我國于1974年研制利福定，1981年投產(chǎn),1977年研制利福噴丁，1984年應(yīng)用于臨床,80年代意大利研制利福布丁,1990年Dikkinson報道研制FCE系列和CGP系列，90年代日本研究了KRM系列。其中利福定在90年代未再生產(chǎn)，F(xiàn)CE系列和CGP系列研究在90年代以來也未再進(jìn)一步研究。(1)利福噴T(rifapentin,RPE,HIZr):Rfrr又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，RPT為我國自行研制、最先投產(chǎn)、最先試用、最早總結(jié)推廣，堪
6、與RFP相比擬的長效利福霉素。是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。(2)利福布汀(nifabutin,RFB,RBU):RBU的親脂性、透過細(xì)胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP,使之能夠集中分布在巨噬細(xì)胞內(nèi)而具有較強(qiáng)的活性。RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFB,可能與其血漿濃度低有關(guān)。(3)苯嗯嗪利福霉素-1648(KRM—1648):綱谷良認(rèn)為：由于KRM—1648比RFP有更強(qiáng)的殺菌作用，即使結(jié)核分枝桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。3氨基糖昔類藥物(1)丁氨卡那霉素(阿米卡星，amikacin,AMK)：國內(nèi)
7、常用的二線藥為卡那霉素，在條件許可的情況下，應(yīng)監(jiān)測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經(jīng)的毒性較大。(2)異帕米星(isepamicin,ISM)：ISM與AMK同屬第三代氨基糖昔類，本品的抗結(jié)核活性不如AMK,但對部分耐AMK菌株有效，不良反應(yīng)與AMK相似。⑵巴龍霉素(paromomyein,PRM):巴龍霉素是從鏈霉菌(streptomycesrlmosus)的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖昔類藥物，有研究認(rèn)為它具有抗結(jié)核作用。4新大環(huán)內(nèi)酯類藥物(克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉
8、素)這類藥物是紅霉素的衍生物，抗分枝桿菌的作用機(jī)制是菌體內(nèi)核蛋白體的SOS亞基可逆性結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)的合成。新大環(huán)內(nèi)酯類藥物有羅紅霉素，
