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《抗深部真菌感染藥物研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在應用文檔-天天文庫。
1、作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物????此類藥物主要包括多烯類、唑類和烯丙胺類（如特比萘芬，臨床主要用于治療淺部真菌感染，本文不予討論）等。????多烯類????早在20世紀50年代，多烯類抗真菌藥物便已應用于臨床，其中應用最多的是兩性霉素B。兩性霉素B的親脂結構和真菌細胞膜的麥角固醇相結合，增加細胞膜的通透性，導致胞漿內(nèi)的電解質、氨基酸等重要物質外漏，致真菌死亡。兩性霉素B具有抗菌譜廣、活性強的優(yōu)點，因此對大多數(shù)侵襲性真菌感染都是“金標準”用藥。然而該藥具有較多且嚴重的毒副作用（尤其是腎毒性），應用于腎移植術后真菌
2、感染患者往往以損害移植腎功能為代價，而且用藥必須從小劑量開始遞增，不能迅速達到有效濃度，反而可能增加治療風險，因此臨床應用較為局限。為了降低兩性霉素B的腎毒性并減少不良反應，近年開發(fā)的3種脂質體制劑：兩性霉素B脂質體包裹劑（L-AmB，商品名Ambisome）、兩性霉素B脂質體復合物（ABLC，商品名Abelcet）和兩性霉素B膠體分散劑(ABCD，商品名Amphocil)，與兩性霉素B療效相似，特點是毒副作用尤其是腎毒性減少，其中以L-AmB腎毒性最小，但其發(fā)生率也有14.6％；與輸液有關的不良反應仍可出現(xiàn)，但
3、發(fā)生率比兩性霉素B低。兩性霉素B脂質體昂貴的價格和相對較高的腎毒性發(fā)生率限制了其在腎移植術后真菌感染患者中的應用。????唑類????唑類抗真菌藥物主要包括咪唑類和三唑類，后者包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及尚未獲FDA批準上市的泊沙康唑和尚處于臨床研究階段的雷夫康唑等。本類藥物主要的作用機制是選擇性抑制真菌細胞色素P450依賴的C14-α-去甲基酶，導致真菌細胞中14-甲基固醇的堆積和麥角固醇合成減少，使細胞膜通透性增加，胞內(nèi)重要物質外漏，最終致真菌死亡。????（1）氟康唑(fluconazole)????
4、氟康唑口服吸收迅速且接近完全，可達到與靜脈給藥相似的血藥濃度。進入血液后與血槳蛋白的結合率在10％左右，非結合性藥物廣泛分布于體液和各組織中。氟康唑主要以原形隨尿液排出。????氟康唑是一種抑菌劑，對大部分念珠菌屬和隱球菌屬有抗菌活性。在Hibberd等主持的一項研究中，74例移植后真菌感染患者接受氟康唑治療，治愈率達71%，另有15%的患者有所改善。Strahilevitz等的綜述提出，氟康唑可以作為非危及生命的念珠菌感染患者的一線用藥。氟康唑的廣泛應用明顯降低了念珠菌感染率，然而卻使得耐藥菌株大大增多。???
5、?氟康唑的不良反應主要有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛、皮疹，偶見剝脫性皮炎，常伴肝功能損害。????（2）伊曲康唑(itraconazole)????伊曲康唑有膠囊劑、口服液、注射劑三種劑型，膠囊劑吸收不甚穩(wěn)定，隨餐或餐后即服吸收較好，口服液吸收快速而完全。血漿蛋白結合率約為99.8％，在易受真菌侵犯的組織中廣泛分布。伊曲康唑在肝臟內(nèi)代謝成多種代謝產(chǎn)物，分別只有3％～18％和不到1％的藥物原形隨糞便和尿液排出。????伊曲康唑對念珠菌屬、皮膚癬菌和曲霉菌、隱球菌、袍子絲菌、組織胞漿菌、芽生菌及黃色酵母菌等致病性真
6、菌具有廣譜抗真菌活性。臨床經(jīng)驗性治療的療效與兩性霉素B相似。但膠囊劑由于吸收不甚穩(wěn)定，長期以來僅用于感染已控制后的維持治療。不過伊曲康唑口服液和注射劑的生物利用度已大大提高，因此其抗菌效果也得到改善，為嚴重深部真菌感染的治療又添一個廣譜而強效的備選藥物。????伊曲康唑不良反應較輕，患者多能耐受。最常見的不良反應是胃腸道反應，如惡心、腹部不適和便秘等。較少見的不良反應有頭痛、頭暈、紅斑、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、可逆性的肝酶升高及肝損害等。????（3）伏立康唑（voriconazole）????伏立康唑是氟康唑的衍
7、生物，2001年12月獲美國FDA批準用于臨床，有口服和靜脈兩種劑型。口服吸收迅速，生物利用度達到96%，但是高脂飲食會影響其吸收。進入血液后廣泛分布于身體組織和體液中，血漿蛋白結合率約58％。伏立康唑通過肝細胞色素P450酶系統(tǒng)進行代謝，代謝產(chǎn)物主要隨尿液排出。????伏立康唑的藥理作用機制與氟康唑相同，大大拓寬了氟康唑的抗菌譜。體外試驗顯示，伏立康唑對引起機會性感染的絕大部分酵母菌、曲霉菌、絲狀真菌等具有抗菌活性。對曲霉菌具有殺菌作用，對念珠菌的抗菌活性是氟康唑的60～100倍，對耐氟康唑的白色念珠菌亦有極好
8、的抗菌活性，對莢膜組織胞槳菌、皮炎芽生菌、足分支菌屬、毛孢子菌屬、鐮孢菌屬等真菌也有抗菌活性，但是對接合菌屬無效。????伏立康唑可作為兩性霉素B的替代品治療侵襲性肺部曲霉菌病。Herbrecht等主持的一項研究對比了伏立康唑和兩性霉素B對免疫損害患者侵襲性曲霉菌病的療效。結果顯示，本品治療侵襲性曲霉病的療效優(yōu)于兩性霉素B：治療12周后伏立康唑組（144例）痊愈率達20.
