肝纖維化基因治療研究進(jìn)展

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1、肝纖維化基因治療研究進(jìn)展肝纖維化(Liverfibrosis)是肝臟受到損害因子長期刺激的結(jié)果，并將最終演變?yōu)楦未T化。隨著對肝纖維化分子機(jī)制認(rèn)識的深入，肝纖維化是一個(gè)可逆的過程已逐漸被大家認(rèn)可?，F(xiàn)代基因治療技術(shù)的進(jìn)步為肝纖維化和肝碩化的治療帶來了新的希望。1995年，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)在總結(jié)以往基因治療的經(jīng)驗(yàn)后指出，發(fā)展載體技術(shù)、疾病分子機(jī)制研究和發(fā)展動物模型應(yīng)成為基因治療研究的正確方向。本文著重就肝纖維化的分子機(jī)制研究和載體技術(shù)在肝纖維化基因治療中的應(yīng)用作一綜述。1針對肝纖維化分子機(jī)制進(jìn)行的基因治療研究1.1肝星狀細(xì)胞的調(diào)控肝星狀細(xì)胞(hepaticstell

2、atecell,HSC)的活化和增殖是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)和共同通路?；罨疕SC表達(dá)a■平滑肌肌動蛋白(smoothmusclc?alpha,a-SMA)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)?；罨腍SC可分泌I、III>IV型膠原、層粘蛋白等多種纖維化過程中的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)成分，活化的HSC還可以分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)及其抑制物基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(tissueinhibitorsofmetalloprote

3、inases,TIMP),引起ECM降解相對不足，過多沉積在肝內(nèi)，導(dǎo)致肝纖維化形成。因此HSC的活化與增殖調(diào)控是肝纖維化基因治療的重要途徑。1.1.1抑制HSC的活化由于肝臟的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是肝纖維化發(fā)生的始動環(huán)節(jié)，諸多炎癥因子都可活化HSC,導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊素(Silybum)、從豆類中提煉出的磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine)、S腺昔蛋氨酸(S?adenosyl?L?methionine)等抗氧化劑可通過抑制HSC的活化而減輕肝纖維化的程度。IFN-a能夠抑制HSC的活化，并能直接抑制ECM的合成oChen等實(shí)驗(yàn)證實(shí)IFN

4、-a能夠有效抑制HSC的活化，同時(shí)使HSC細(xì)胞屮a-SMA的表達(dá)量和TIMP-U轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-p)的mRNA水平降低。其他一些細(xì)胞因子如曲古抑菌素A、甘草酸、棕櫚酸視黃醇和白藜蘆醇等，也被證實(shí)能抑制HSC的活化。TGF-p是HSC活化最有效的刺激因子。肝損傷時(shí)，ECM釋放TGF-p,TGF-P能夠促進(jìn)HSC活化，但抑制HSC的增殖，同時(shí)抑制肝細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡；TGF-p通過Smad信號通路促進(jìn)膠原合成，抑制MMP合成，促進(jìn)TIMP的合成；而MMP合成的減少將導(dǎo)致ECM降解不足，致使ECM積累。一些抗TGF-p受體在動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭卸极@得了較好的效果，絲氨酸蛋

5、白酶抑制劑可以阻止TGF-p的活化；Smad-7轉(zhuǎn)移因子可以阻斷TGF-p在細(xì)胞內(nèi)的信號通路；我們的研究也證實(shí)，通過RNA干擾TGF-p傳導(dǎo)通路上的Smad-2的表達(dá)，抑制TGF-卩對HSC的活化。過氧化物酶體增殖物激活受體-y(Peroxisomeproliferatoractivatorreceptorgamma,PPAR?丫)能夠控制細(xì)胞的生長和分化，曝哇烷二酮類作為PPAR-y配體可以抑制HSC的活化和促進(jìn)纖維溶解?？ㄍ衅绽?血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)和坎地沙坦(血管緊張素II受體拮抗劑)同樣可通過作用于HSC,促進(jìn)纖維溶解而減輕肝纖維化的程度。1.1.2抑制HSC

6、的增殖血小板衍生生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)＞成纖維細(xì)胞生長因子、I型胰島素樣生長因子(insulin-likcgrowthfactor,IGF-I)等在急、慢性肝臟損傷情況下可通過酪氨酸激酶受體信號途徑促進(jìn)HSC增殖。其中PDGF尤為重要，磷酸二酯酶抑制劑3?7■二甲基黃卩票吟可阻斷PDGF相關(guān)的HSC有絲分裂。三硝基苯基(TNP?470)的抗血管生成特性也可抑制HSC增殖。而小分子酪氨酸激酶受體抑制劑有望通過進(jìn)一步修飾而應(yīng)用于肝纖維化治療。1.1.3誘

7、導(dǎo)HSC凋亡肝纖維化自發(fā)性逆轉(zhuǎn)主要依賴HSC的凋亡，HSC凋亡后數(shù)量減少，ECM分泌減少，TIMPs合成下降，MMPs活性增加，ECM降解增加，從而促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)。HSC凋亡調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑是介導(dǎo)HSC凋亡最為重耍的途徑。HSC表達(dá)許多細(xì)胞表而死亡受體，如Fas配體、TNF?a、神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF)等均可作用于相應(yīng)受體而在體外誘導(dǎo)HSC凋亡；地西泮通過作用于線粒體孔道外周型苯二氮卓受體(PBR)而促進(jìn)HSC凋亡；支省?菌素和柳氮磺胺毗噪通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子