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1、·374·國際消化病雜志2014年12月第34卷第6期IntJDigDis，December25，2014，．，．·綜述·肝纖維化研究進展張夢然成軍摘要：肝纖維化是各種病因所引起的慢性肝臟疾病的共同病理過程，是肝臟中細胞外基質(zhì)(ECM)增生與降解失衡，進而導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的結(jié)果。近年來肝纖維化也是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點，但其發(fā)生、發(fā)展機制尚未完全闡明。各種因素所導(dǎo)致的肝星狀細胞激活、趨化和增殖，引起一系列促纖維化細胞因子的分泌，從而導(dǎo)致膠原合成增加被認為是肝纖維化過程中重要的病理過程。因此肝星狀細胞的活化被認為是肝纖維化
2、過程中的始動因素。此文對近年來肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)研究進展作一綜述。關(guān)鍵詞：肝纖維化；肝星狀細胞；細胞外基質(zhì)；TGF一8；信號通路DOI：10．3969／．issn．1673—534X．2014．06．005肝纖維化與肝臟的慢性炎性反應(yīng)緊密相關(guān)，由產(chǎn)生的下游炎性介質(zhì)導(dǎo)致HSC的活化，以及后續(xù)輕微炎性反應(yīng)發(fā)展為重度炎性反應(yīng)，最后發(fā)展至肝的纖維化進展[9]。其中，Toll樣受體4(TIR4)是一纖維化，乃至肝硬化，這一過程是包括慢性病毒性種已知的主要的趨化因子和細胞因子產(chǎn)生者，后者肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、毒素和藥
3、可將炎性細胞和HSC募集到受損肝臟[“”]。物、自身免疫性肝病、肝淤血、遺傳代謝性疾病等在(2)轉(zhuǎn)化生長因子一G(TGF-I~)它是最為強效內(nèi)的多數(shù)慢性肝病共同遵循的病理過程]。目前認的致纖維化細胞因子，可通過多種機制誘導(dǎo)肝纖維為肝纖維化是肝臟中膠原蛋白等細胞外基質(zhì)化[1，包括：①直接激活HSC，刺激多種ECM的合(ECM)的增生與降解失衡，進而導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)成；②通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑締組織異常沉積的可逆性病理過程，反映出肝臟修(TIMP)的產(chǎn)生來抑制ECM的降解；③通過其自身復(fù)和瘢痕形成的一個平衡過程。不同病因?qū)е赂?/p>
4、細基因的AP-1位點增加自身合成。胞分泌各種生長因子、炎性因子、蛋白酶類及纖維化(3)肝細胞缺失誘導(dǎo)肝纖維化最新假說認細胞因子，刺激肝星狀細胞(HSC)及其他類型的細胞為，肝細胞出現(xiàn)凋亡時，產(chǎn)生凋亡小體，這些凋亡小活化、轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維樣細胞，從而分泌大量ECM，體被庫普弗細胞、HSC和肝細胞所吞噬，導(dǎo)致巨噬持續(xù)紊亂的損傷修復(fù)使得肝臟正常結(jié)構(gòu)被破壞，肝細細胞炎性蛋白一2(MIP一2)和TGF—G等多種趨化因子胞數(shù)量減少，肝小葉結(jié)構(gòu)改變，血管結(jié)構(gòu)紊亂，是肝纖和細胞因子的產(chǎn)生，后者反過來激活HSC而導(dǎo)致維化形成的共同機制。大多數(shù)肝纖維化進
5、程緩慢，當(dāng)肝纖維化_1]。換言之，阻斷正常的肝臟再生將導(dǎo)發(fā)展到肝硬化時，則病變不僅僅只是ECM的大量沉致肝纖維化。因為肝臟對損傷的最初反應(yīng)是肝細積，此時的肝臟同時伴有假小葉形成，血流動力學(xué)改胞再生，但如果這一過程受阻，默認的模式將是肝變以及肝功能衰竭風(fēng)險的顯著增加。纖維化。肝纖維化的過程是肝臟ECM沉積與降解失衡(4)氧化應(yīng)激①在乙醇誘導(dǎo)下，肝細胞內(nèi)的所造成的_2]。而ECM的分子起源包括HSC、門脈細胞色素P450ⅡE1酶激活，可引起細胞內(nèi)氧化應(yīng)肌成纖維細胞、骨髓前體細胞、上皮向間葉細胞轉(zhuǎn)激，導(dǎo)致HSC活化，引起肝纖維化。②庫普弗
6、細胞化(EMT)等，這些具有成纖維樣細胞特征或者肌成內(nèi)的噬菌性NADPH氧化酶。研究表明，整個腎素纖維樣細胞表型的細胞現(xiàn)在被稱為肌成纖維細血管緊張素途徑存在于受損的肝臟，HSC產(chǎn)生的血胞[3_8_。其中，HSC是肝纖維化過程中最關(guān)鍵的效管緊張素Ⅱ與其AT1受體結(jié)合的增加，將導(dǎo)致應(yīng)細胞。NADPH氧化酶的激活，繼而HSC活化，導(dǎo)致肝纖1肝纖維化的產(chǎn)生機制維化_】引。整個整個腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(1)慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致肝纖維化肝臟受損所(RAAS)的激活，似乎存在多種途徑。這不是常說的全身RAAS系統(tǒng)，而是一種局部內(nèi)源性系統(tǒng)。有作
7、者單位：100015首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院傳染病研究所證據(jù)表明，在纖維化過程中，整個RAAS系統(tǒng)也存國際消化病雜志2014年12月第34卷第6期IntJDigDis，December25，2014，Vo1．34，No．6·375·在于腎臟和心臟。血管緊張素酶抑制劑(ACEI)和要為Ⅳ型和Ⅵ型膠原蛋白)穩(wěn)定的過程中也具有關(guān)血管緊張素受體阻滯劑(ARB)潛在的治療干預(yù)作鍵作用，通過收縮調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)血流]。但是一旦肝用使得人們對此通路的探索有了新的熱情，這類藥臟受到損傷，炎性因子的釋放導(dǎo)致HSC的活化，細物可能能夠預(yù)防肝纖維化的發(fā)展。
8、胞內(nèi)的脂類丟失，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂性鲋场⑦w移、收縮和分2HSC的活化泌ECM能力的細胞，可以與周圍的肝細胞、內(nèi)皮細HSC位于肝血竇的Disse腔內(nèi)，靜息時細胞內(nèi)胞和免疫細胞相互作用，分泌各種細胞因子、趨化有大量的細胞核周脂滴，具有儲存維生素A
