皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)治療現(xiàn)狀

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1、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)治療現(xiàn)狀皮膚T細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展皮扶T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)主要包括蕈樣肉芽腫(MF)和Sezary綜合征(SS)等。這類疾病大多惡性程度較低，病情進(jìn)展緩慢。但晚期由于全身免疫系統(tǒng)異常，繼發(fā)感染及權(quán)患第2種腫瘤的概率明顯增加。本病目前尚無法根治，治療的主要目標(biāo)在于維持長期緩解。傳統(tǒng)治療方法可分為局部治療和全身治療。局部治療包括補(bǔ)骨脂素長波紫外線(PUVA)、維A酸、氮芥、卡氮芥、電子束照射；全身治療有化療、光量子療法和干擾素(IFN)-a等。早期患者以局部治療為主，晚期則以全身治療為主。隨著對(duì)CTCL病理發(fā)牛機(jī)制

2、研究的深入。免疫調(diào)節(jié)異常在疾病進(jìn)展中的意義逐漸被認(rèn)識(shí)。CTCL細(xì)胞為成熟CD4型T細(xì)胞，具有免疫調(diào)節(jié)能力。通過分泌Th2型細(xì)胞因子.如白介素(IL)?4、IL?5、ILJO等。促進(jìn)Th2系統(tǒng)，而抑制Thl系統(tǒng)，并使參與細(xì)胞免疫的CD8?T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞數(shù)量減少，在局部形成有利于腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境。改變這種微環(huán)境?增強(qiáng)Thl反應(yīng)，將有利于CTCL治療。細(xì)胞因子如IFN?q、IFN-Y、IL一12>Toll樣受體(Toll—likereceptor,TLR)激動(dòng)劑imidazoquinolines^IFN-丫、cDNA

3、腺病毒載體TG1042均是基于免疫調(diào)節(jié)原理的治療新手段。維A酸類x受體(retinoidxreceptor?RXR)選擇性維A酸類衍生物貝沙羅汀bexarotene)是第3代維生素A衍生物。因其對(duì)RXR具有高度選擇性.因此又被稱為rexinoidso貝沙羅汀通過激動(dòng)細(xì)胞核受體RXR,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。貝沙羅汀有凝膠及膠囊兩種劑型。臨床研究結(jié)果表明.1%貝沙羅汀凝膠外用安全和有效，對(duì)IA~IIA期難治性CTCL的總緩解率達(dá)54%,除有輕、中度局部皮膚刺激外，未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。貝沙羅汀膠囊(商品名targretin)(每粒7

4、5mg)口服后達(dá)峰時(shí)間約2h.半衰期約7h,含脂食物可增加其吸收。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%。II期和III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，給予貝沙羅汀300mg/(m2-d)口服，對(duì)早期(IA-IIA)難治性CTCL的總緩解率為54%,治療73周后復(fù)發(fā)率僅13%。不良反應(yīng)主要為可逆性高三酰甘油血癥(79%)、高膽固醇血癥(48%)、頭痛(47%)、中樞性甲狀腺功能下降(40%)、白細(xì)胞降低(28%)。本藥對(duì)于難治性進(jìn)展期患者同樣有效，臨床試驗(yàn)表明IIB期患者經(jīng)300mg(m2?d)貝沙羅汀治療，總緩解率為57%。歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC

5、)(2004年)指南中推薦口服貝沙羅汀作為MF和SS的二線治療藥物，口服貝沙羅汀與PUVA聯(lián)合治療(補(bǔ)骨脂素(Psoralen,一種光敏感性藥物)聯(lián)合使用A波段紫外線(UVA)暴露療法)可作為IA-IIA期難治性CTCL的二線方案。融合毒素此類藥物由兩部分組成，一部分是與靶細(xì)胞特異性結(jié)合結(jié)構(gòu)(如配體、抗體)。另一部分是細(xì)胞壽性結(jié)構(gòu)。利用生物工程技術(shù)將兩部分進(jìn)行融合。藥物與靶細(xì)胞結(jié)合后，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，釋放毒素.從而破壞靶細(xì)胞odenileukindiflitox是IL-2與口喉毒素的融合體，對(duì)表達(dá)IL-2R的腫瘤細(xì)胞有殺傷作用-IL-

6、2R由a(CD25,p55)、B(CD122,pl7)和丫(CD132,p64)3個(gè)亞基組成，這3種亞基的不同組合決定了受體的親和力。僅含a和Y的為低親和力，不具有內(nèi)吞能力；含B和Y亞基的具中等親和力；含全部3種亞基的受體具有最高親和力和最強(qiáng)內(nèi)吞作用。惡性T、B淋巴細(xì)胞可表達(dá)中、高親和力IL-2R.而正常及休眠期T、B細(xì)胞無此表達(dá)。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)以CD25表達(dá)率>；20%的難治性CTCL患者為研究對(duì)象，共入選71例患者，分為低劑量組［9Pg/（kg?d）］和高劑量組［18口g/（kg-d）］,每次連續(xù)用藥5d,3周為1個(gè)療程。結(jié)果

7、表明總緩解率為30%［部分緩解（persistantrelief’PR）20%,完全緩解（clinicalrelief,CR）10%］,治療起效的中位時(shí)間為6周（3~27周）.持續(xù)緩解中位時(shí)間為6.9個(gè)月（2.7~>；36.1個(gè)月）。研究顯示本藥有明確的量效關(guān)系，對(duì)于lib期及以上患者大劑量組療效更好。最新的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于CD25（?）復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者denileukindiftitox同樣有效，總緩解率可達(dá)45.5%（n=ll,CR2例，PR3例）。其原因可能與CD25卜）細(xì)胞表達(dá)了由B及Y亞基構(gòu)成的中等親和

8、力的11?2受體有關(guān)。不良反應(yīng)大多開始出現(xiàn)于首個(gè)療程。denileukindiftitox主要不良反應(yīng)有急性過敏反應(yīng)（60%,包括呼吸困難、低血壓、胸痛、皮膚潮紅、瘙癢等）、輕中