腫瘤免疫治療臨床應(yīng)用及進(jìn)展

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1、腫瘤免疫治療臨床應(yīng)用及進(jìn)展--《腫瘤生物治療學(xué)基礎(chǔ)與臨床》教學(xué)目的與要求熟悉腫瘤免疫治療的策略和方法認(rèn)識(shí)免疫治療在腫瘤綜合治療中的地位和作用了解腫瘤免疫治療的最新進(jìn)展一、腫瘤的免疫治療基本原理：提高腫瘤抗原免疫原性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，提高腫瘤對(duì)抗瘤免疫效應(yīng)的敏感性，在體內(nèi)外誘生腫瘤特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子等?？鼓[瘤免疫治療包括主動(dòng)免疫治療、被動(dòng)免疫治療。1、干擾素1）I型干擾素：由單核巨噬細(xì)胞、病毒誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞、轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞產(chǎn)生種類：IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-ε等作用：抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)

2、胞凋亡調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)感染腫瘤血管生成其它作用：抗病毒2）II型干擾素：由活化的T細(xì)胞、原始的Th0細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生種類：IFN-γ作用:激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等直接殺傷癌細(xì)胞延長(zhǎng)細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖促進(jìn)MHC-I、II類分子和抗原遞呈細(xì)胞尚共刺激分子的表達(dá)在干擾素的調(diào)節(jié)下，IFN-γ可誘導(dǎo)Th0向Th1分化，抑制向Th2分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫和CTL的殺傷活性臨床藥物：基因工程產(chǎn)品，已國(guó)產(chǎn)化。干擾靈、賽若金、因特芬、派羅欣。。。。。（一）細(xì)胞因子治療適應(yīng)癥：干擾素主要用于治療晚期毛細(xì)胞白血病、腎癌、黑色素瘤、ka

3、posi肉瘤、慢性粒細(xì)胞性白血病和中低度惡性非霍奇金淋巴瘤，其他曾用于骨肉瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、頭頸部癌和膀胱癌等。對(duì)慢性乙、丙型肝炎也有效。用法：第1周300萬(wàn)單位，皮下注射，每周2～3次，第2周每次加到500～600萬(wàn)單位，第3周加到900～1000萬(wàn)單位連續(xù)6周，共8周為1療程。干擾素亦可局部注射（瘤周浸潤(rùn)）、腔內(nèi)注射（癌性胸腹腔積液）或膀胱內(nèi)灌注。毒副作用：高劑量干擾素具有一般生物制劑的反應(yīng)即發(fā)熱、流感樣癥狀，肌肉酸痛等，其次是輕度骨髓抑制。一般對(duì)肝腎功能無(wú)影響，少數(shù)有轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐升高。2、白細(xì)胞介素-2（I

4、L-2)來(lái)源：主要由激活的T淋巴細(xì)胞分泌和表達(dá)，此外NK、轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞和LAK細(xì)胞也可產(chǎn)生作用：①促進(jìn)T細(xì)胞增殖及相應(yīng)的細(xì)胞因子分泌②刺激NK生長(zhǎng)并增強(qiáng)其殺細(xì)胞活性③誘導(dǎo)LAK、NK、TIL擴(kuò)增及細(xì)胞因子的分泌④促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖和產(chǎn)生抗體⑤參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、抗腫瘤免疫反應(yīng)和移植排斥反應(yīng)臨床藥物：基因工程IL-2欣吉爾、德路生、遠(yuǎn)策欣。。。。適應(yīng)癥：用于腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直腸癌、淋巴瘤、肺癌等惡性腫瘤的治療。用于癌性胸腹水的控制。用于手術(shù)后、放療及化療后的腫瘤治療，可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。也用于自身

5、免疫性疾病和病毒性、細(xì)菌性疾病的治療，如乙肝、結(jié)核病。用法：1）胸腹腔注射100-200萬(wàn)IU/次，每周1-2次，2-4周為一療程。2）局部注射根據(jù)癌灶大小決定劑量，每次每個(gè)病灶不少于610萬(wàn)IU，隔日1次，4周為一療程。3）皮下注射60-100萬(wàn)IU/m3，每日1次，每周5次，4周為一療程。4）靜脈滴注40-80萬(wàn)IUIU/m3，每日1次，緩慢滴注，每周5次，4周為一療程。毒副作用：治療中常見(jiàn)副反應(yīng)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、惡心、輕度食欲下降等。其他少見(jiàn)的副反應(yīng)包括局部反應(yīng)、皮疹、血壓下降、水潴留、轉(zhuǎn)氨酶升高等。這些副反應(yīng)多為

6、輕度、易耐受，停藥后可自行緩解。必要時(shí)可給與消炎痛或給予升壓等措施對(duì)癥處理。3、IL-12主要是由抗原呈遞細(xì)胞（如單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生）作用：①誘導(dǎo)Th0分化為Th1，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答②促進(jìn)NK、T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)LAK、TIL產(chǎn)生，并增強(qiáng)上述細(xì)胞的殺傷功能③誘導(dǎo)Th1、NK分泌IFN-γ④促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌一氧化氮，殺傷腫瘤細(xì)胞⑤抑制腫瘤血管的生成⑥增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHC-III類分子，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的易感性⑦增加抗原遞呈細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的遞呈功能動(dòng)物試驗(yàn)：應(yīng)用基因工程技術(shù)，將IL-12基因?qū)肽[

7、瘤細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，制成腫瘤疫苗，使IL-12在局部分泌，誘發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫。臨床試驗(yàn)：重組人(rHu)IL-12治療慢性乙型肝炎，效應(yīng)與劑量相關(guān)，但較大劑量較易有不良反應(yīng)，IL-12能恢復(fù)由實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移患者PBMC獲得的NK細(xì)胞活性，IL－12還能增強(qiáng)毛細(xì)胞白血病患者NK細(xì)胞活性，IL-12抗腫瘤作用4、IL-4主要由活化的T淋巴細(xì)胞（特別是Th2細(xì)胞）產(chǎn)生。作用：⑴促進(jìn)休止期的B細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgE，增加B細(xì)胞的抗原遞呈功能，促進(jìn)體液免疫應(yīng)答。⑵維持胸腺細(xì)胞和活化T細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)Th2產(chǎn)生，抑制

8、Th1分泌細(xì)胞因子。⑶誘導(dǎo)NK細(xì)胞增殖。⑷激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其抗原遞呈和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。⑸誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌M-CSF和G-CSF，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬、殺傷功能和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（ADCC）應(yīng)用：主要用于DC細(xì)胞的誘導(dǎo)、擴(kuò)增。5、腫瘤壞死因子TNF1）TNF-α：主要來(lái)源于