華法林用藥指導(dǎo)相關(guān)的七個SNP位點的研究

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1、華法林用藥指導(dǎo)相關(guān)的七個SNP位點的研究華法林（warfarin）是香豆素類口服抗凝血藥，在體內(nèi)冇對抗維生素K（Vk）的作用，可以抑制維生素K參與的凝血因子II、VII、IX、X的在肝臟的合成，對血液中已有的凝血因子II、切、IX、X并無抵抗作用。目前，華法林被廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病（人工瓣膜置換、房顫、靜脈血栓形成、肺栓塞等）的抗凝治療，但因治療窗窄，臨床療效和不良反應(yīng)個體差異很大，不同個體間華法林穩(wěn)定劑量的差異可達20倍以上。據(jù)估計，服用華法林的患者中，每年有15.2%的人發(fā)生出血副作用，其中致命性的大岀血占3.5%。大量研究表明，華法林代謝、轉(zhuǎn)運、維生素K作用靶

2、點與循環(huán)再利用通路等多個相關(guān)基因的單核昔酸多態(tài)性（S7P）與華法林個體差異具有重要關(guān)系。體內(nèi)未活化的凝血因子II、VD、IX、X和蛋白C、S、Z必須經(jīng)丫-谷氨?；⒒福℅GCX）進行丫竣化后才具有活性，進而發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)引起血液凝固。CYP4F2是維生素K的氧化酶，而還原型維生素K是GGCX必需的輔助因子，因此體內(nèi)還原型維生素K含量直接影響GGCX作用。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體第1亞單位（VKORC1）將氧化型維生素K還原為還原型維生素K,華法林通過抑制VK0RC1,抑制還原型維生素K生成，從而發(fā)揮抗凝作用。另外，鈣控蛋白基因（CALU）通過調(diào)控VK0RC1來影響華

3、法林藥效。日前臨床使用的華法林均為S-華法林和R-華法林的消旋體混合物，其中S-華法林是R-華法林抗凝強度的3至5倍，主要經(jīng)由CYP2C9代謝。CYP2C9*2突變體可減少華法林代謝的30-50%,而CYP2C9*3突變體可減少90%°CYP2C9*2和*3基因突變導(dǎo)致酶活性降低從而使華法林代謝減慢,血液屮華法林濃度過高，易出現(xiàn)出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。據(jù)報道，在亞洲人群中，只檢測到CYP2C9*3突變體，而VK0RC1的1639OA基因突變率達89%1（表l）o1639G>A基因突變在啟動子位置，可使體內(nèi)VK0RC1的生成減少,進而對華法林的需求量下降，血液中華法林濃度相應(yīng)

4、升高，需減少華法林用量2o表1、CYP2C9和VK0RC1基因突變在不同人群中的發(fā)牛頻率另外有大量研究表明，VK0RC1基因的另一個位點1173OT（在內(nèi)含子上）多態(tài)性對華法林維持劑量有明顯的影響3,它能解釋漢族人口大約10-40%的個體間劑量差異。攜帶TT等位基因的個體對華法林的需求量下降，血液中華法林濃度相應(yīng)升高，較易出現(xiàn)岀血等副作用，需減少華法林用量。近期研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F2*3（1297G>A）可以解釋1%?10%華法林劑量個體差異。CYP4F2是維生素K的氧化酶，不同基因型的人顯示出不同的Vk代謝活性，CYP4F2突變減少了Vk的代謝，使Vk濃度升高。為了抑

5、制Vk的還原，達到相同的抗凝效果，CYP4F2突變型患者需要提高華法林劑量4。另外，鈣控蛋白基因（CALU）可以調(diào)控VK0RC1,CALUrs339097A>G基因突變患者需耍增加華法林劑量5；GGCX的基因產(chǎn)物是Y-谷氨?；⒒?，可以利用被VK0RC1還原的Vk激活凝血因子,GGCX的rsll676382C>G突變患者需要減少華法林劑量6、70現(xiàn)將以上提到的7個SNP的21個基因型對?華法林劑量的影響總結(jié)如下（表2）,資料來自斯坦福藥物基因組學(xué)Database:PharmGKBo表2、七個SNP位點基因型對華法林用藥劑量及副作用的影響美國FDA已于2007年要求在華

6、法林說明書屮注明醫(yī)生應(yīng)參考患者CYP2C9和VK0RC1的基因多態(tài)性用藥。目前已有計算公式8,通過檢測CYP2C9和VK0RC1的基因型，同時參考患者年齡、體表面積及INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)估計華法林劑量范圍。CYP4F2*3、CALUrs339097和GGCXrsl1676382基因多態(tài)性影響華法林作用機制的研究成果為進一步準(zhǔn)確快速確定華法林劑量范圍，保證療效，減少出血風(fēng)險提供了更好的方案和可能性。Publications：1.CageBF,LeskoLJ.Pharmacogeneticsofwarfarin:regulatory,scientific,andclin

7、icalissues.ThrombThrombolysis.2008Feb；25(1)：45-51?2.SantosPC,DinardoCL,?SchettertIT,?SoaresRA,?Kawabata-YoshiharaL,?BensenorIM,?KriegerJE,?LotufoPA,?PereiraAC.CYP2C9andVK0RC1polymorphismsinflueneewarfarindosevariabilityinpatientsonlong-termanticoagulation.EurJClinPharmaco