脂質(zhì)代謝異常與腎損害.ppt

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1、脂質(zhì)代謝異常與腎損害—脂質(zhì)異常導(dǎo)致腎損害與降脂治療的新認(rèn)識高脂血癥與腎臟病關(guān)系密切，它既是許多原發(fā)或繼發(fā)性腎臟病的常見臨床表現(xiàn)，本身又參與了腎臟病的發(fā)生發(fā)展。由于腎小球硬化和動(dòng)脈粥樣硬化在病理改變的病理生理機(jī)制上很相似，而高脂血癥在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起著重要作用，所以推測高脂血癥在腎小球硬化過程中也起一定作用。1827年Bright報(bào)道了脂代謝異常與腎功能的關(guān)系。1860年Virchow報(bào)告了脂質(zhì)沉積與慢性腎臟疾患的關(guān)系。1916年Munk描述了NS病人腎臟內(nèi)的脂質(zhì)沉積。真正對脂質(zhì)和腎臟疾病進(jìn)行性發(fā)展更深入的研究是在1

2、982年Moorhead等提出的高脂血癥是腎小球硬化發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立致病因素。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（一）正常大鼠給予高膽固醇飲食，導(dǎo)致腎臟脂類沉積，單核細(xì)胞浸潤及腎小球系膜基質(zhì)增多，進(jìn)而發(fā)展到FSGS。遺傳性肥胖性Zucker鼠有內(nèi)源性高脂血癥，也可發(fā)展為自發(fā)性腎小球硬化，飲食及藥物糾正高脂血癥后可減輕腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（二）NS大鼠模型中高脂血癥可促進(jìn)腎臟病變進(jìn)展，導(dǎo)致腎小球節(jié)段性硬化。給予NS大鼠抗高血脂藥物及魚油、維生素E降低血脂水平可以改善及延緩腎小球硬化的進(jìn)程。對進(jìn)行性腎臟損害動(dòng)物模型的

3、研究發(fā)現(xiàn)，腎皮質(zhì)內(nèi)膽固醇含量增加以及異常的磷脂及脂肪酸堆積與腎小球間質(zhì)疾病密切相關(guān)。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（三）在人類，高脂血癥同腎損害相關(guān)的最早例證是遺傳性LCAT（卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶）缺乏患者，該癥以血漿游離膽固醇升高為特征，脂蛋白顆粒體積增大并充滿脂質(zhì)，多數(shù)患者發(fā)生進(jìn)行性腎小球硬化。III型高脂血癥的患者，其血漿中富含CH的脂蛋白增加，臨床也可有腎損害的表現(xiàn)。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（四）腎臟具有脂蛋白沉積的患者（主要為與LDL及VLDL有關(guān)的ApoB和E）較無脂蛋白沉積的患者有較嚴(yán)重的蛋白尿及較高的腎小球硬化傾向

4、。近幾年更有國外及國內(nèi)有關(guān)脂蛋白腎病的報(bào)道，且同ApoE表型（ApoE2/3）有一定的相關(guān)性。值得強(qiáng)調(diào)的是在大多數(shù)高脂血癥病人中出現(xiàn)腎損害的幾率并不高，說明脂質(zhì)導(dǎo)致的腎損害需要其它因素的參與，其本身并不一定是一個(gè)始動(dòng)因素而更可能是一個(gè)重要的加速因素。高脂血癥對正常腎臟引起腎損害程度相對較輕，若有腎臟疾病存在，腎單位減少或高血壓時(shí)則腎損害嚴(yán)重。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的機(jī)制單核巨噬細(xì)胞浸潤泡沫細(xì)胞形成脂質(zhì)刺激系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加脂質(zhì)引起的細(xì)胞毒性脂質(zhì)引起細(xì)胞因子和細(xì)胞外介質(zhì)分泌增加炎癥是脂質(zhì)異常導(dǎo)致腎臟損害的關(guān)鍵因素脂

5、質(zhì)引起單核巨噬細(xì)胞浸潤在多種高脂血癥動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)單核巨噬細(xì)胞浸潤增加，提示高血脂可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞參與腎小球損傷Rovin等報(bào)告LDL在體外可刺激系膜細(xì)胞內(nèi)單核細(xì)胞特異性趨化因子（MCP－1）mRNA表達(dá)增加，致單核細(xì)胞化學(xué)趨化活性增加。脂質(zhì)引起單核巨噬細(xì)胞浸潤OX－LDL比LDL促進(jìn)系膜細(xì)胞分泌有生物活性的M－CSF、MCP－1的作用更強(qiáng)。LDL可以導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的膜流動(dòng)性降低，增強(qiáng)其與單核細(xì)胞的結(jié)合使其黏附于血管內(nèi)皮脂質(zhì)引起腎臟內(nèi)泡沫細(xì)胞形成系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以通過脂蛋白受體及清道夫受體攝入沉積的

6、LDL及OX－LDL變成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞產(chǎn)生一系列介質(zhì)引起組織損傷，引起系膜細(xì)胞進(jìn)一步增殖及系膜基質(zhì)增加，或通過影響局部血液動(dòng)力學(xué)和血管通透性等參與腎小球損傷。脂質(zhì)刺激系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加LDL對系膜細(xì)胞的刺激具有“雙相效應(yīng)”，即低濃度刺激細(xì)胞增殖，高濃度抑制細(xì)胞增殖并對細(xì)胞有毒性作用。ox-LDL在較低濃度即抑制細(xì)胞增殖并表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。LDL和ox-LDL與人系膜細(xì)胞作用24小時(shí)對其增殖的影響(ug/ml)LDL和ox-LDL與人系膜細(xì)胞作用24小時(shí)對其毒性的影響(ug/ml)脂質(zhì)引起系膜細(xì)

7、胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)積聚增加近來日本的學(xué)者提出富含ApoB的血脂成分的VLDL及LDL一樣可引起系膜細(xì)胞的增生。Greiber等報(bào)告低劑量Lp（a）均可以劑量依賴性誘發(fā)系膜細(xì)胞增生，而高濃度則抑制細(xì)胞增生并具有細(xì)胞毒作用。但上述作用可被抗氧化酶所抑制。LDL和ox-LDL與HMC作用48小時(shí)上清IV型膠原蛋白濃度(ng/ml）(ug/ml)不同濃度LDL和OX－LDL刺激系膜細(xì)胞分泌纖維連結(jié)蛋白（FN）599.33±124.55^^284.88±46.48**4200mg/ml493.66±101.58^259.91±4

8、9.81*4100mg/ml243.53±49.57191.73±43.31450mg/ml212.10±31.47127.97±34.04425mg/ml150.11±56.81129.49±51.914空白對照OX－LDLLDLFN濃度（ug/ml）樣本數(shù)組別*P<0.05,**P<0.02,^P<0.02,^^P<0.005