脂質(zhì)代謝異常與腎損害.ppt.ppt

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1、脂質(zhì)代謝異常與腎損害—脂質(zhì)異常導(dǎo)致腎損害與降脂治療的新認(rèn)識高脂血癥與腎臟病關(guān)系密切，它既是許多原發(fā)或繼發(fā)性腎臟病的常見臨床表現(xiàn)，本身又參與了腎臟病的發(fā)生發(fā)展。由于腎小球硬化和動脈粥樣硬化在病理改變的病理生理機制上很相似，而高脂血癥在動脈粥樣硬化形成中起著重要作用，所以推測高脂血癥在腎小球硬化過程中也起一定作用。1827年Bright報道了脂代謝異常與腎功能的關(guān)系。1860年Virchow報告了脂質(zhì)沉積與慢性腎臟疾患的關(guān)系。1916年Munk描述了NS病人腎臟內(nèi)的脂質(zhì)沉積。真正對脂質(zhì)和腎臟疾病進行性發(fā)展更深入的研究是在198

2、2年Moorhead等提出的高脂血癥是腎小球硬化發(fā)生發(fā)展的獨立致病因素。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（一）正常大鼠給予高膽固醇飲食，導(dǎo)致腎臟脂類沉積，單核細(xì)胞浸潤及腎小球系膜基質(zhì)增多，進而發(fā)展到FSGS。遺傳性肥胖性Zucker鼠有內(nèi)源性高脂血癥，也可發(fā)展為自發(fā)性腎小球硬化，飲食及藥物糾正高脂血癥后可減輕腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（二）NS大鼠模型中高脂血癥可促進腎臟病變進展，導(dǎo)致腎小球節(jié)段性硬化。給予NS大鼠抗高血脂藥物及魚油、維生素E降低血脂水平可以改善及延緩腎小球硬化的進程。對進行性腎臟損害動物模型的研究發(fā)現(xiàn)

3、，腎皮質(zhì)內(nèi)膽固醇含量增加以及異常的磷脂及脂肪酸堆積與腎小球間質(zhì)疾病密切相關(guān)。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（三）在人類，高脂血癥同腎損害相關(guān)的最早例證是遺傳性LCAT（卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶）缺乏患者，該癥以血漿游離膽固醇升高為特征，脂蛋白顆粒體積增大并充滿脂質(zhì)，多數(shù)患者發(fā)生進行性腎小球硬化。III型高脂血癥的患者，其血漿中富含CH的脂蛋白增加，臨床也可有腎損害的表現(xiàn)。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（四）腎臟具有脂蛋白沉積的患者（主要為與LDL及VLDL有關(guān)的ApoB和E）較無脂蛋白沉積的患者有較嚴(yán)重的蛋白尿及較高的腎小球硬化傾向。近幾年更有

4、國外及國內(nèi)有關(guān)脂蛋白腎病的報道，且同ApoE表型（ApoE2/3）有一定的相關(guān)性。值得強調(diào)的是在大多數(shù)高脂血癥病人中出現(xiàn)腎損害的幾率并不高，說明脂質(zhì)導(dǎo)致的腎損害需要其它因素的參與，其本身并不一定是一個始動因素而更可能是一個重要的加速因素。高脂血癥對正常腎臟引起腎損害程度相對較輕，若有腎臟疾病存在，腎單位減少或高血壓時則腎損害嚴(yán)重。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的機制單核巨噬細(xì)胞浸潤泡沫細(xì)胞形成脂質(zhì)刺激系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加脂質(zhì)引起的細(xì)胞毒性脂質(zhì)引起細(xì)胞因子和細(xì)胞外介質(zhì)分泌增加炎癥是脂質(zhì)異常導(dǎo)致腎臟損害的關(guān)鍵因素脂質(zhì)引起單核巨噬細(xì)

5、胞浸潤在多種高脂血癥動物模型中均發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)單核巨噬細(xì)胞浸潤增加，提示高血脂可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞參與腎小球損傷Rovin等報告LDL在體外可刺激系膜細(xì)胞內(nèi)單核細(xì)胞特異性趨化因子（MCP－1）mRNA表達增加，致單核細(xì)胞化學(xué)趨化活性增加。脂質(zhì)引起單核巨噬細(xì)胞浸潤OX－LDL比LDL促進系膜細(xì)胞分泌有生物活性的M－CSF、MCP－1的作用更強。LDL可以導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的膜流動性降低，增強其與單核細(xì)胞的結(jié)合使其黏附于血管內(nèi)皮脂質(zhì)引起腎臟內(nèi)泡沫細(xì)胞形成系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以通過脂蛋白受體及清道夫受體攝入沉積的LDL及OX－LDL

6、變成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞產(chǎn)生一系列介質(zhì)引起組織損傷，引起系膜細(xì)胞進一步增殖及系膜基質(zhì)增加，或通過影響局部血液動力學(xué)和血管通透性等參與腎小球損傷。脂質(zhì)刺激系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加LDL對系膜細(xì)胞的刺激具有“雙相效應(yīng)”，即低濃度刺激細(xì)胞增殖，高濃度抑制細(xì)胞增殖并對細(xì)胞有毒性作用。ox-LDL在較低濃度即抑制細(xì)胞增殖并表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。LDL和ox-LDL與人系膜細(xì)胞作用24小時對其增殖的影響(ug/ml)LDL和ox-LDL與人系膜細(xì)胞作用24小時對其毒性的影響(ug/ml)脂質(zhì)引起系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)積聚增

7、加近來日本的學(xué)者提出富含ApoB的血脂成分的VLDL及LDL一樣可引起系膜細(xì)胞的增生。Greiber等報告低劑量Lp（a）均可以劑量依賴性誘發(fā)系膜細(xì)胞增生，而高濃度則抑制細(xì)胞增生并具有細(xì)胞毒作用。但上述作用可被抗氧化酶所抑制。LDL和ox-LDL與HMC作用48小時上清IV型膠原蛋白濃度(ng/ml）(ug/ml)不同濃度LDL和OX－LDL刺激系膜細(xì)胞分泌纖維連結(jié)蛋白（FN）599.33±124.55^^284.88±46.48**4200mg/ml493.66±101.58^259.91±49.81*4100mg/ml

8、243.53±49.57191.73±43.31450mg/ml212.10±31.47127.97±34.04425mg/ml150.11±56.81129.49±51.914空白對照OX－LDLLDLFN濃度（ug/ml）樣本數(shù)組別*P<0.05,**P<0.02,^P<0.02,^^P<0.005