抗hiv藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

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1、猶HIV荔的妙臨洙爲(wèi)敘歹碉憲MHIV爲(wèi)的妙臨床爲(wèi)敘學(xué)碉克抜術(shù)鬲導(dǎo)辰刖艾滋病的全稱是“獲得性免疫缺陷綜合征”(Acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS),它是由艾滋病病毒，即“人類免疫缺陷病毒”(Humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染而導(dǎo)致的一種傳染性疾病。HIV在分類學(xué)上屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)、慢病毒屬(Lentivirus)、靈長類慢病毒群(Primatelentivirusgroup)oHIV分為二型：HIV-1和HIV-2。HIV-1為全球性流行，HIV-2主要流行于非洲少數(shù)國家。HIV-1較HIV-

2、2有更強(qiáng)的傳播和致病能力。由于目前的研究和治療經(jīng)驗主要針對HIV-1,本指導(dǎo)原則主要涉及抗HIV-1的藥物。根據(jù)目前的認(rèn)識，HIV感染人體的靶細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的CD,淋巴細(xì)胞，HIV的復(fù)制過程分為融合進(jìn)入、基因逆轉(zhuǎn)錄、基因整合、基因表達(dá)、病毒組裝及釋放等階段，抗HIV藥物研究的靶點主要針對上述幾個階段。本指導(dǎo)原則介紹了抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究的一般原則和主要內(nèi)容，還收載了抗HIV體內(nèi)外藥效學(xué)研究的一般方法等，供研發(fā)者參考。本指導(dǎo)原則主要涉及抗HIV的化學(xué)藥物，不包括中藥、生物制品、預(yù)防用藥和免疫調(diào)節(jié)劑等。本指導(dǎo)原則根據(jù)目前的認(rèn)知提出一些觀點和建議，旨在引導(dǎo)和推動我國該類藥物非臨床藥效學(xué)研

3、究與評價的發(fā)展，并幫助研發(fā)者理解對臨床試驗和/或臨床應(yīng)用有重要意義的數(shù)據(jù)，并非強(qiáng)制性要求。研發(fā)者可根據(jù)品種的具體特點和基礎(chǔ)研究情況，采用其他適宜的方法，但應(yīng)對采用的方法及其可靠性進(jìn)行說明。1、不同的抗HIV藥物作用機(jī)制不同，各有特點，可根據(jù)具體情況確定藥效學(xué)研究的內(nèi)容和順序。2、體外藥效學(xué)研究是闡明藥物具有抗HIV作用的基礎(chǔ)，是抗HIV藥物研究與評價的基本內(nèi)容。3、體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進(jìn)一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗有重要的參考價值。4、應(yīng)闡明藥物作用的主要靶點或病毒復(fù)制的階段，在此基礎(chǔ)上鼓勵進(jìn)行深入的作用機(jī)制研究。5、HIV具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性研究有助于確定藥物

4、的臨床適用范圍，鼓勵進(jìn)行該項研究。6、聯(lián)合用藥的體外藥效學(xué)研究對抗HIV藥物的臨床應(yīng)用配伍有一定的提示作用，可視具體情況考慮進(jìn)行此項研究。三、纟垂確克內(nèi)房1、體外藥效學(xué)研究HIV可以在體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)完成復(fù)制周期。在進(jìn)行臨床試驗前，應(yīng)對藥物和/或其主要代謝產(chǎn)物進(jìn)行可定量的體外抗病毒活性研究，以證明藥物的抗病毒效果，從而支持藥物進(jìn)入臨床試驗。體外抗病毒活性研究得到的劑量-效應(yīng)關(guān)系可以指導(dǎo)臨床試驗劑量的選擇。由于HIV具有高度的變異性，體外抗病毒活性研究應(yīng)使用具有代表性的HIV毒株，特別是應(yīng)在原代人外周血單個核細(xì)胞(Peripheralbloodmononuclearcells,PBMC)/H

5、IV臨床分離株培養(yǎng)系統(tǒng)中驗證其抗HIV活性。體外藥效學(xué)試驗需要首先確定一個沒有細(xì)胞毒性的藥物濃度，以便在細(xì)胞培養(yǎng)模型上區(qū)分藥物的抗病毒活性和藥物導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。應(yīng)在藥物濃度逐漸增加的情況下使用定量試驗測定HIV復(fù)制的情況并與沒有藥物存在的情況進(jìn)行比較。治療指數(shù)(Therapeuticindex,TI)是評價藥物體外抗HIV活性的最重要指標(biāo)。體外藥效學(xué)研究就是要在不同細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中，測定藥物對HIV臨床分離株和實驗室適應(yīng)株的抗病毒活性，分別計算出治療指數(shù)。具體試驗方法可參考附錄中的相關(guān)內(nèi)容。藥物對HIV的有效抑制濃度應(yīng)與作用機(jī)理提示的數(shù)據(jù)一致。如果藥物抑制HIV復(fù)制的濃度低于作用機(jī)理研究所提

6、示的濃度，提示可能存在其他作用靶點或機(jī)理。血清蛋白可以結(jié)合并屏蔽很多藥物，從而影響藥物的抗病毒活性。建議對血清蛋白結(jié)合率高的藥物進(jìn)行血清蛋白存在情況下的體外抗病毒活性研究。聯(lián)合用藥是目前臨床抗HIV治療的基本原則，主要目的是減少或延緩耐藥性毒株的產(chǎn)生。推薦與已經(jīng)上市的、具有不同作用機(jī)理、作用靶點和代謝特征的藥物進(jìn)行聯(lián)合抗病毒活性研究，這對于確定臨床聯(lián)合用藥方案具有一定的提示作用。2、體內(nèi)藥效學(xué)研究目前尚缺乏理想的HIV感染動物模型，但體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進(jìn)一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗仍有重要的參考價值。目前可供評價抗HIV藥物體內(nèi)有效性的動物模型主要有二種：(1)猴艾滋病毒(Sim

7、ianimmunodeficiencyvirus,SIV)感染模型：SIV與HIV-1.HIV-2同屬慢病毒，可感染恒河猴、食蟹猴等。該模型既可考察藥物在體內(nèi)對病毒復(fù)制的抑制作用，又可觀察給藥后免疫功能重建的情況。(2)人淋巴組織重建的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠模型（Severcombinedimmunodeficient-human,SCID-hu）:將人外周血淋巴和單核細(xì)胞或胸腺組織移植給SCID小鼠，然后感染HIV。盡管