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《抗hiv藥物非臨床藥效學(xué)研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、袆羇蒞薃薅蝿芁薂蚈羅芇薁袀螈膃薀薀肅聿蕿螞袆莈蕿螄肁芄薈袇襖膀蚇薆肀肆蚆蠆袃莄蚅袁肈莀蚄羃羈芆蚃蚃膆膂芀螅罿肈艿袇膅莇羋薇羇芃莇蠆膃腿莆螂羆肅莆羄蝿蒄蒞蚄肄莀莄螆袇芆莃袈肂膂莂薈裊肈莁蝕肁莆蒀螃袃節(jié)蒀裊聿膈葿薅袂膄蒈螇膇肀蕆衿羀荿蒆蕿?zāi)h芅蒅蟻羈膁蒄螃膄肇薄袆羇蒞薃薅蝿芁薂蚈羅芇薁袀螈膃薀薀肅聿蕿螞袆莈蕿螄肁芄薈袇襖膀蚇薆肀肆蚆蠆袃莄蚅袁肈莀蚄羃羈芆蚃蚃膆膂芀螅罿肈艿袇膅莇羋薇羇芃莇蠆膃腿莆螂羆肅莆羄蝿蒄蒞蚄肄莀莄螆袇芆莃袈肂膂莂薈裊肈莁蝕肁莆蒀螃袃節(jié)蒀裊聿膈葿薅袂膄蒈螇膇肀蕆衿羀荿蒆蕿?zāi)h芅蒅蟻羈膁蒄螃膄肇薄袆羇蒞薃薅蝿
2、芁薂蚈羅芇薁袀螈膃薀薀肅聿蕿螞袆莈蕿螄肁芄薈袇襖膀蚇薆肀肆蚆蠆袃莄蚅袁肈莀蚄羃羈芆蚃蚃膆膂芀螅罿肈艿袇膅莇羋薇羇芃莇蠆膃腿莆螂羆肅莆羄蝿蒄蒞蚄肄莀莄螆袇芆莃袈肂膂莂薈裊肈莁蝕肁莆蒀螃袃節(jié)蒀裊聿膈葿薅袂膄蒈螇膇肀蕆衿羀荿蒆蕿?zāi)h芅蒅蟻羈膁蒄螃膄肇薄袆羇蒞薃薅蝿芁薂蚈羅芇薁袀螈膃薀薀肅聿蕿螞袆莈蕿螄肁芄薈袇襖膀蚇薆肀肆附件一抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則14抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述艾滋病的全稱是“獲得性免疫缺陷綜合征”（Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AID
3、S），它是由艾滋病病毒，即“人類免疫缺陷病毒”（Humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染而導(dǎo)致的一種傳染性疾病。HIV在分類學(xué)上屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)、慢病毒屬(Lentivirus)、靈長類慢病毒群(Primatelentivirusgroup)。HIV分為二型：HIV-1和HIV-2。HIV-1為全球性流行，HIV-2主要流行于非洲少數(shù)國家。HIV-1較HIV-2有更強的傳播和致病能力。由于目前的研究和治療經(jīng)驗主要針對HIV-1，本指導(dǎo)原則主要涉及抗HIV-1的藥物。
4、根據(jù)目前的認識，HIV感染人體的靶細胞是免疫系統(tǒng)的CD4+淋巴細胞，HIV的復(fù)制過程分為融合進入、基因逆轉(zhuǎn)錄、基因整合、基因表達、病毒組裝及釋放等階段，抗HIV藥物研究的靶點主要針對上述幾個階段。本指導(dǎo)原則介紹了抗HIV藥物非臨床藥效學(xué)研究的一般原則和主要內(nèi)容，還收載了抗HIV體內(nèi)外藥效學(xué)研究的一般方法等，供研發(fā)者參考。本指導(dǎo)原則主要涉及抗HIV的化學(xué)藥物，不包括中藥、生物制品、預(yù)防用藥和免疫調(diào)節(jié)劑等。本指導(dǎo)原則根據(jù)目前的認知提出一些觀點和建議，旨在引導(dǎo)和推動我國該類藥物非臨床藥效學(xué)研究與評價的發(fā)展，并幫助研發(fā)者理解對
5、臨床試驗和/或臨床應(yīng)用有重要意義的數(shù)據(jù)，并非強制性要求。研發(fā)者可根據(jù)品種的具體特點和基礎(chǔ)研究情況，采用其他適宜的方法，但應(yīng)對采用的方法及其可靠性進行說明。14一、一般原則1、不同的抗HIV藥物作用機制不同，各有特點，可根據(jù)具體情況確定藥效學(xué)研究的內(nèi)容和順序。2、體外藥效學(xué)研究是闡明藥物具有抗HIV作用的基礎(chǔ)，是抗HIV藥物研究與評價的基本內(nèi)容。3、體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進一步說明藥物的抗病毒作用、指導(dǎo)臨床試驗有重要的參考價值。4、應(yīng)闡明藥物作用的主要靶點或病毒復(fù)制的階段，在此基礎(chǔ)上鼓勵進行深入的作用機制研究。5、HIV具有
6、高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性研究有助于確定藥物的臨床適用范圍，鼓勵進行該項研究。6、聯(lián)合用藥的體外藥效學(xué)研究對抗HIV藥物的臨床應(yīng)用配伍有一定的提示作用，可視具體情況考慮進行此項研究。二、主要研究內(nèi)容1、體外藥效學(xué)研究HIV可以在體外細胞培養(yǎng)系統(tǒng)完成復(fù)制周期。在進行臨床試驗前，應(yīng)對藥物和/或其主要代謝產(chǎn)物進行可定量的體外抗病毒活性研究，以證明藥物的抗病毒效果，從而支持藥物進入臨床試驗。體外抗病毒活性研究得到的劑量－效應(yīng)關(guān)系可以指導(dǎo)臨床試驗劑量的選擇。由于HIV具有高度的變異性，體外抗病毒活性研究應(yīng)使用具有代表性
7、的HIV毒株，特別是應(yīng)在原代人外周血單個核細胞（Peripheralbloodmononuclearcells,PBMC）/HIV臨床分離株培養(yǎng)系統(tǒng)中驗證其抗HIV活性。14體外藥效學(xué)試驗需要首先確定一個沒有細胞毒性的藥物濃度，以便在細胞培養(yǎng)模型上區(qū)分藥物的抗病毒活性和藥物導(dǎo)致的細胞死亡。應(yīng)在藥物濃度逐漸增加的情況下使用定量試驗測定HIV復(fù)制的情況并與沒有藥物存在的情況進行比較。治療指數(shù)（Therapeuticindex,TI）是評價藥物體外抗HIV活性的最重要指標(biāo)。體外藥效學(xué)研究就是要在不同細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中，測定藥物對
8、HIV臨床分離株和實驗室適應(yīng)株的抗病毒活性，分別計算出治療指數(shù)。具體試驗方法可參考附錄中的相關(guān)內(nèi)容。藥物對HIV的有效抑制濃度應(yīng)與作用機理提示的數(shù)據(jù)一致。如果藥物抑制HIV復(fù)制的濃度低于作用機理研究所提示的濃度，提示可能存在其他作用靶點或機理。血清蛋白可以結(jié)合并屏蔽很多藥物，從而影響藥物的抗病毒活性。建議對血清蛋白結(jié)合率高的藥物進
