達托霉素藥理毒理研究資料綜述

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1、藥理毒理研究資料綜述16.1引言⑴達托霉素（Daptomycin）是［tlL訂ly公司最初研究，Cubist制藥公司開發(fā)的環(huán)脂肽類抗生索。2003年底，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）經(jīng)過快速審理程序批準(zhǔn)注射用達托霉素（商品名CUBICIN）用于治療金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、化膿性念球菌、無乳念球菌、停乳念球菌似馬亞種和糞腸球菌（力"古霉素敏感菌株）引起的復(fù)雜性皮膚及皮膚組織感染（cSSSl）；隨后也批準(zhǔn)用于治療金黃色葡萄球菌引起的菌血癥（SAB）,包括甲氧曲林皺感性金黃色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林性金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的右側(cè)

2、感染性心內(nèi)膜炎（RIE）O注射用達托霉索除2003年在美國上市外，還分別于2006年在奧地利、德國、荷蘭、西班牙、英國和2007年在瑞士上市，我國于2009年進口Cubist公司的產(chǎn)品。因此根據(jù)《約品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，本品屬化學(xué)藥品注冊分類6類仿制藥。16.2藥理研究綜述16.2.1藥效作用16.2.1.1體外活性⑵⑶據(jù)最小抑菌濃度（MIC）對達托霉素的體外抗菌活性進行評價，主要對抑制90%菌株生長的最小濃度（MIC%）進行研究。達托霉素對金黃色葡萄球菌（以下簡稱金葡菌）、化膿性念球菌、無乳念球菌和停乳鏈球菌似馬亞種的MIC墩感性折點（抑制敏感菌

3、生長的MIC）WlAg/mL,對萬古霉索敏感的糞腸球菌的MIC敏感性折點W4Ag/mL。cSSSIs研究顯示體外達托霉素具有抗革蘭氏陽性球菌的活性。達托霉素對金葡菌（包描耐苯卩坐西林和甲氧西林菌株）的MIC?。為0.25?1.O^g/mL（10?888個分離株）。一項試驗用于研究達托霉素對金葡菌（對糖肽類屮間體敏感，G1SA）的敏感性，結(jié)果顯示M15為4ptg/mL（19個分離株）,而對耐萬古霉素金葡菌臨床分離株的MIC為1.O^g/mL（萬古霉素的MIC>32gg/mL）。達托霉素對化膿性念球菌的MIC?。為0.06曲/mL（50?484個分離株）,對

4、無乳念球菌的MIC%為0.25?0.5^g/mL（31?367個分離株）。雖然達托霉素對C族和G族B-溶血性鏈球菌具有活性，MIC?。為0.06?0.12^g/mL（10?83個分離株）,但-其對停乳鏈球菌似馬亞種的活性數(shù)據(jù)則缺乏。達托霉素對萬占霉素皺感的糞腸球菌的MIC90為0.5?2.0眩/譏(10?2049個分離株)。在用20個萬古霉索敏感的糞腸球菌進行的體外活性研究中，達托霉索與頭孑包曲松、頭孑包卩比月虧和亞胺培南合用后活性增加。有兒項研究對達托霉素和常用于治療cSSSIs的其他抗生素的體外活性進行了比較。達托霉素和奎奴普丁/達福普汀對耐苯U坐四

5、林性金葡菌的抗菌活性相當(dāng)，M15均為0.5mg/L,而利奈哩胺的MG。為2mg/Lo達托霉素、奎奴普J(rèn)7達福普汀和利奈卩坐胺對屎腸球菌的活性不受該菌對萬古霉索耐藥的影響，MIG。分別為4、2和2mg/Lo與奎奴普丁/達福普汀(MIC900.5mg/L)或利奈呼胺(MIC9o2mg/L)相比,達托霉素(MIC900.25mg/L)對耐青霉素性肺炎鏈球菌具有更好的抗菌活性。達托霉素對臨床上重要的革蘭氏陽性病菌的活性較高，包括對多種藥物產(chǎn)生耐藥的病菌。16.2.1.1體內(nèi)活性⑵在中性H細胞減少的人腿感染MSSA或MRSA菌的鼠科動物模型中，腹膜內(nèi)或皮下注射達托

6、霉素后細菌死亡數(shù)的最大值＞41ogl0CFU/mL或CFU/g；24h后治療組(腹膜內(nèi)給藥)和未治療組的組織中細菌水平分別為3.971ogl0CFU/g和8.261ogl0CFU/g。在屮性白細胞減少的大腿感染糞腸球菌(萬古霉素敏感)的鼠科動物模型屮，最大的殺菌濃度為21ogl0CFU/mLo在感染金葡菌的人鼠模型中，與對照組相比腹膜內(nèi)注射達托霉索組的組織中菌落數(shù)降低了1.llloglOCFU/mL(p二0.001)。16.2.2作用機制⑷達托霉素的作用機制與其他抗生素不同。其與細菌膜結(jié)合后引起膜電位的快速去極化。膜電位的降低抑制了蛋口質(zhì)、DNA和RNA

7、的合成，這一行為導(dǎo)致細菌細胞的死亡。16.2.3藥代動力學(xué)⑷表1列出了健康靑年每24h靜脈注射4?12mg/kg達托霉素后其穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)的平均值(SD)o每24h靜脈注射4?12mg/kg達托霉素后其藥代動力學(xué)一般呈線性關(guān)系月?與時間無關(guān)。第3犬達到穩(wěn)態(tài)谷濃度。每24h給約4、6、8、10和12mg/kg后其穩(wěn)態(tài)谷濃度的平均值(SD)分別為5.9(1.6),6.7(1.6),10.3(5.5),12.9(2.9)和13.7(5.2)gg/mLo表1CUBICIN在健康志愿者體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)平均值（SD）劑量※約※(mg/kg)藥代動力學(xué)參數(shù)

8、※AUCo-24(M-g?h/mL)ti/2(h)Vss(L/kg)CLt(mL