16號資料藥理毒理研究資料

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1、申請分類：已有國家標準的藥品注冊分類：化學藥品6類藥品名稱：蘭索拉唑資料項目名稱：藥理毒理研究資料綜述資料項目編號：（*16*）研究機構：威特（湖南）藥業(yè)有限公司研究機構地址：湖南瀏陽生物醫(yī)藥園研究機構電話：0731-3281266資料整理者姓名：肖仕杰原始資料保存地址：威特（湖南）藥業(yè)有限公司聯(lián)系電話：0731-3281266聯(lián)系人：曾永鋒藥品注冊申請人名稱：威特（湖南）藥業(yè)有限公司一、前言通用名：蘭索拉唑英文名：Lansoprazole漢語拼音：Lansuolazuo化學名：2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-

2、三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑化學結構式：分子式：C16H14F3N3O2S分子量：369.37作用機制：本藥轉移到胃粘膜壁細胞的酸分泌細管后，在酸性條件下，轉變?yōu)榛钚泽w結構，此種活性物與質子泵((H+＋K+)-ATPase)的SH基結合，從而抑制該酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。本品的這種作用與劑量有關，并可同時抑制基礎胃酸和任何原因引起的胃酸分泌增多[1]。選題依據(jù)：蘭索拉唑(Lansoprazole)為新一代抗?jié)兯幬?，化學名為：2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-

3、吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，本品雖與奧美拉唑同屬苯并咪唑類。但兩者在結構上有所不同，蘭索拉唑因在它的吡啶環(huán)4-位側鏈導入氟(F3)。而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30％，親脂性也較后者為強。它可作用于H+／K+-ATP酶的3個部位(半胱氨酸321、813和892)，而奧美拉唑僅能與該酶的2個部位結合(半胱氨酸831和892)，因此本品在酸性條件下可更迅速地透過壁細胞膜轉變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮藥效，能有效治療各種類型的消化性潰瘍及由于酸分泌亢進引起的疾病，其效果優(yōu)于較常用的H

4、2受體拮抗劑，尤其是對在后者治療無效的難治性潰瘍和膠原性潰瘍有較好效果。由于該藥針對了誘發(fā)潰瘍的兩個病因—酸分泌亢進和HP感染，所以治療潰瘍迅速、有效，且復發(fā)率低。蘭索拉唑(Lansoprazole)系繼奧美拉唑(Omeprazole)之后由日本武田公司開發(fā)的世界上的第二個質子泵抑制劑類抗?jié)兯帯?992年初本品由日本武田制藥廠和Houdc公司(屬RousselUclaf公司)在法國正式投放市場，已在37個國家銷售，并于1995年4月在中國上市。國內有天津武田藥品有限公司等公司擁有生產(chǎn)批件，并有上市產(chǎn)品銷售。經(jīng)檢索，

5、未見有關蘭索拉唑的中國專利，也未見蘭索拉唑的行政保護。因此，本產(chǎn)品的開發(fā)與應用不存在專利和行政保護侵權問題。蘭索拉唑屬于已有國家標準，按注冊辦法分類為化學藥品6類?；谏鲜鰞?yōu)點以及臨床用藥的需求，我們參考已有市售產(chǎn)品，開發(fā)了蘭索拉唑原料。二、藥理毒理研究總結1、藥理學特點1.1、作用機制本藥轉移到胃粘膜壁細胞的酸分泌細管后，在酸性條件下，轉變?yōu)榛钚泽w結構，此種活性物與質子泵((H+＋K+)-ATPase)的SH基結合，從而抑制該酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。本品的這種作用與劑量有關，并可同時抑制基礎胃酸和任何原因引起

6、的胃酸分泌增多[1]。1.2、藥效學1.2.1抑制酸分泌本品能顯著地抑制狗離體胃壁細胞由于組胺、氨甲酰膽堿、cAMP刺激引起的酸分泌亢進。在體內實驗中，該藥拮抗大白鼠的基礎酸分泌以及由組胺、五肽胃泌素刺激的酸分泌，LD50分別為3.6mg/kg、1.6mg/kg、1.6mg/kg。優(yōu)于H2受體拮抗劑的是：該藥對2-脫氧-D一葡萄糖刺激、水浸刺激這些通過迷走神經(jīng)作用而產(chǎn)生的酸分泌，也有較強的抑制作用。45個健康志愿者，單劑量口服本品15mg或30mg．2h后。胃酸分泌被抑制97%，24h后分泌量是治療前的一半，不論是單

7、劑量或多劑量給藥，它對各種酸分泌的抑制是一致的[3]。1.2.2對胃蛋白酶的抑制作用以30mg/d劑量口服，7d后抑制胃蛋白分泌42%～58%(早晨服藥)、67%～86%(晚上服藥)，胃蛋白酶活性分別被抑制23%(早晨服藥)、35%(晚上服藥)[2]。1.2.3抗幽門螺旋桿菌活性體外試驗顯示，本品有與鉍劑相同的抗HP菌活性，MIC50%為3.13～16mg/L，且該藥是高度選擇性抑制HP菌。體內抑菌活性與體外結果并不一致，l2個患胃潰瘍并確定為感染HP的患者，口服本品30mg/d，8星期后只有4個呈陰性。但與阿莫西林

8、聯(lián)用，對HP的清除卻十分有效[2]。1.2.4抗?jié)冏饔迷谝源蟀资鬄閷ο蟮募毙詽兡Ｐ椭?，本品顯著地抑制潰瘍發(fā)生，LD50為0.3～8.5mg/kg，對阿司匹林、乙醇、半胱胺、甲嘧啶唑所致急性潰瘍都能抑制，并能促進醋酸所致潰瘍的治愈，而且能對抗氫化可的松對潰瘍治愈的延遲作用[2]。1.2.5腸嗜鉻細胞樣(ECL)作用每天給予大鼠超過150mg/