胰島素口服給藥探究進(jìn)展

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1、胰島素口服給藥探究進(jìn)展摘要：對近年國內(nèi)外胰島素口服劑型制劑技術(shù)，尤其是胰島素納米微粒、脂質(zhì)體、微囊微球及微乳、復(fù)乳制劑的研究進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵詞：胰島素；口服給藥；研究進(jìn)展中圖分類號：R977.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1672-979X(2007)06-0031-04ProgressinInsulinOralDeliveryWANGJian-leil,2,WANGZheng-wul*,WANGZhong-ni3(1.SchoolofAgricultureandBiology,ShanghaiJiaoTon

2、gUniversity,Shanghai200030,China；2.SchoolofChemicalandMaterialEngineering,SouthernYangtzeUniversity,Wuxi214122,China；3.CollegeofChemistry,ChemicalEngineeringandMaterialsScience,ShandongNormalUniversity,Jinan250014,China)Abstract:Therecentdevelopmentsforora

3、ladministrationofinsulinarereviewedandanalyzed,particularlyinthefollowingaspects：nanoparticles,liposomes,microemulsionandmultipieemulsiondeliverysystems?Keywords：insulin；oraladministration；progress胰島素（insulin）是許多糖尿病患者須終生使用的藥物。由于胰島素相對分子質(zhì)量較大且易被消化道內(nèi)胃酶、胰酶降解滅活，

4、故注射途徑仍是主要給藥方式。胰島素治療是一個長期的過程，注射給藥使患者感到痛苦和不便，所以，國內(nèi)外學(xué)者一直在研究胰島素的非注射給藥制劑。隨著制劑工業(yè)的技術(shù)進(jìn)步，近年出現(xiàn)了許多非注射給藥途徑的胰島素新劑型，如口服給藥，黏膜給藥系統(tǒng)（口腔黏膜、鼻黏膜、直腸黏膜、眼黏膜給藥等），肺內(nèi)給藥系統(tǒng)，透皮給藥系統(tǒng)等。在非注射給藥途徑中，口服給藥方便而且患者的順應(yīng)性好。但是由于胃酸和胃腸道酶對胰島素有破壞作用，胃腸道黏膜對大分子藥物的通透性低［1］以及肝臟的首過作用，使胰島素口服給藥的生物利用度低。目前研究人員主要利用脂質(zhì)

5、體、納米粒、微囊、微球等載體減少胃腸道對S3胰島素的破壞和降解，促進(jìn)有效吸收。1納米粒納米粒是直徑小于Inin的粒子，在用作藥物載體時很容易通過人體最小的毛細(xì)血管（約4um）,達(dá)到藥物緩釋或在特定組織或靶位釋藥的目的。目前這種給藥技術(shù)還處于實(shí)驗(yàn)室階段。1.1胰島素納米粒在人體內(nèi)的吸收1987年Saffran等［2］報道，胰島素微粒經(jīng)包裹后裝入腸溶膠囊能免受蛋白酶降解。納米粒在人體吸收部位的相關(guān)研究有：Kimura等［3］報道，含胰島素和蛋白質(zhì)抑制藥的聚乙烯醇凝膠微粒能顯著且長時間地導(dǎo)致血糖下降，其原因之一是

6、此微粒能長時間地滯留在腸道下部。吳瓊珠等［1］用大鼠體內(nèi)小腸段回流實(shí)驗(yàn)，研究以硬脂酸納米粒為載體的胰島素在小腸各部位的吸收，表明回腸是最佳吸收部位。另一項(xiàng)研究［4］表明，小腸能吸收載有胰島素的殼聚糖微球，并有降糖療效。潘妍等［5］研究了胰島素乳酸/務(wù)基乙酸共聚物納米粒的制備及口服藥效學(xué)。他們用1%的poloxamer188乳化劑制備平均粒徑為149.6nm的納米粒，其包封率為42.8%。將此納米粒和經(jīng)殼聚糖包衣的胰島素乳酸/釋基乙酸共聚物(PLGA)納米粒以同劑量給予糖尿病大鼠，經(jīng)包衣的納米粒相對生物利用度

7、顯著提高。研究者認(rèn)為殼聚糖包衣的聚酯納米粒可使胰島素在胃腸道更好的吸收。張立強(qiáng)等［6］用離子交聯(lián)法制備胰島素殼聚糖復(fù)合物納米粒，使用拓丙基甲基纖維素駄酸酯(HP55)作腸溶包衣，腸溶包衣納米粒在人工液和腸液中的釋藥速率均明顯低于未包衣納米粒，突釋效應(yīng)顯著減小。未包衣復(fù)合物納米粒能顯著降低糖尿病模型大鼠的血糖濃度，降糖效果可持續(xù)20h以上，腸溶包衣后，降糖效果明顯增強(qiáng)；腸溶包衣前后在模型大鼠體內(nèi)24h的相對生物利用度分別為11.12%和16.29%□陶安進(jìn)等［7］用改良的乳化溶劑擴(kuò)散法分別制備了PLGA納米粒

8、和腸溶納米粒（PLGA-HP55NP,PLGA-HP50NP,即以腸溶高分子對PLGA包衣），腸溶納米粒可有效地抑制胰島素在人工胃液中的釋放，與PLGA納米粒相比可顯著降低正常大鼠的血糖濃度。其中PLGA-HP55的降糖作用顯著高于PLGA-HP50opH高的納米粒有望成為胰島素口服給藥的有效載體。為了防止胃酸和胃腸道酶對胰島素的破壞作用，Damge等［8］在酸性介質(zhì)中合成含胰島素的異丁基月青基丙烯酸酯納米粒。體