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1、鹽酸吉西他濱合成研究第41卷第2期2011年4月精細(xì)化工中間體FINECHEM1CALINTERMEDIATESVol.41No.2April2011鹽酸吉西他濱合成研究萬銀波l,2j張孝恒匚宋宏銳(1?神隆(昆山)牛化科技有限公司，江蘇昆山215300;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院,遼寧沈陽(yáng)110016)摘要:以(3R)/(3s)—3一疑基一2,2一二氟一3—(2,2—二甲基二氧環(huán)戊一4一基)丙酸乙酯()為起始原料經(jīng)水解，環(huán)合，上聯(lián)苯甲酰保護(hù)基牛成了2—脫氧一2,2一二氟一3,5—二一(4一苯基)苯甲酰基一D一咲喃核糖一1一酮(4),后經(jīng)述原，甲烷磺酰化，與硅烷化的胞卩密噪縮合，
2、畀構(gòu)體拆分，脫保護(hù)，成鹽生成鹽酸吉西他濱(1).總收率達(dá)到12.8%.關(guān)鍵詞:吉西他濱;合成;聯(lián)苯甲?；袌D分類號(hào):R971文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號(hào)1009—9212(2011)02—0038—04StudiesonthePreparationofGemcitabineHydrOchlorideWANYin-bo—.ZHANGXiao-heng1SONGHong-rui(l.ScinoPhariTiKunshanBiocheiTiicalLtd.?Kunshan215300,China;2.SchoolofPharmaceuticalEngineering,ShenyangPhar
3、maceuticalUniversity,Shenyang110016?China)Abstract:D-Erythro-2一deoxy一2,2?difluoro-furanose一1一oxo-3,5一(4-pheny1)benzoate(4)wasobtainedfromethyl(3R)/(3S)-2,2一dinuOrO一3一(2,2一dimethyldiOxOlan一4一yl)一3—hydroxyl一propionate(B)viahydrolysis,cyclizationandintroductionof(4?pheny1)benzoyl(BiPhCO—)group.Co
4、mpound4wasthentransferredtogemeitabinehydrochloride()throughreduction,methylsulfonation,glycosylationwithsilylatedcytosinejsomerseparation.deprotectionandsaltformation.Theoverallyieldwasl2.8%5、胞昔鹽酸鹽(口一異構(gòu)體)，是美國(guó)禮來公司研發(fā)的核昔類抗代謝抗腫瘤藥物.其與鉗類聯(lián)合是當(dāng)今治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線標(biāo)準(zhǔn)方案,在美國(guó)已成為胰腺癌治療的”金標(biāo)準(zhǔn)”:在歐洲己被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期乳腺癌的二線治療.此外，其還被試用于膀胱癌，卵巢癌，淋巴瘤及消化道癌等”.1的合成報(bào)道較多?目前一般用的徑基保護(hù)基作者簡(jiǎn)介：聯(lián)系人：收稿口期是苯甲?；淙毕菰谟谄渲虚g體雙苯甲?；Ｗo(hù)物不太穩(wěn)定,在堿性條件下易水解，影響產(chǎn)品的質(zhì)量和收率?文獻(xiàn)［8?9］選用聯(lián)苯甲?；鞅Ｗo(hù)基，提高了系列中間體的穩(wěn)定性，有利于中間體的分離，提純，轉(zhuǎn)移及儲(chǔ)存?筆者參考文獻(xiàn)【8馴，用(3R)/(3S)-3一徑基一2
6、,2一二氟一3一(2,2—二甲基二氧環(huán)戊?4一基)丙酸乙酯(20)在對(duì)甲苯磺酸催化下水解,80—II5°C蒸館環(huán)合生成2一脫氧一22一二氟?D—咲喃核糖一1一酮(3),上聯(lián)苯甲酰保護(hù)基生成了2一脫氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲酰基一D一咲喃核糖一1一酮(4),后經(jīng)三(叔丁氧基)氫萬銀波(1980一)，男，湖北天門人，碩士研究生，主要從事有機(jī)化學(xué)和藥物合成的研究工作.張孝恒(1980—)，男,江蘇連云港人，主要從事有機(jī)化學(xué)和藥物合成的研究工作.(E?mail:Henry.Zhang@scinopharm.com.tw)2011-03—15第2期萬銀波,等:鹽酸吉西他濱
7、合成研究39化鋁鋰還原得2一脫氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲?；籇一咲喃核糖(5),與甲烷磺酰氯反應(yīng)，結(jié)晶得到富集的2一脫氧一2,2■二氟一1一甲磺酰基一3,5一二一(4一苯基)苯甲?；籇一咲喃核糖(6),與硅烷化的胞卩密睫縮合，脫硅烷基，用乙醇回流處理得一2一脫氧一2,2一二氟一3,5一二一(4一苯基)苯甲?；话?7),在甲醇鈉催化下用甲醇脫保護(hù)，用鹽酸成鹽即生成鹽酸吉西他濱(1),并進(jìn)行了T藝改進(jìn).2實(shí)驗(yàn)部分2」合成路線合成路線如下.OHO
