鹽酸吉西他濱含量測定方法驗(yàn)證方案.doc

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1、醫(yī)藥開發(fā)驗(yàn)證方案方案#：PD修正：000有效日期：題目：ATP0603原料及產(chǎn)品含量測定方法驗(yàn)證方案改動(dòng)歷史日期修正改動(dòng)備注08/03/24000原始草稿1目的對(duì)ATP0603原料及產(chǎn)品含量測定方法的可行性進(jìn)行驗(yàn)證。2驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證方法的線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度（重現(xiàn)性和中間精密度）、專一性及溶液穩(wěn)定性。3含量測定方法鹽酸吉西他濱含量測定方法采用WS1－(X-448)－2003Z方法（見附件）進(jìn)行檢測，方法如下：3.1試劑下面列出的或相當(dāng)?shù)募?jí)別鹽酸吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)品AR級(jí)甲醇HPLC級(jí)醋酸銨AR級(jí)冰醋

2、酸AR級(jí)純化水HPLC級(jí)3.2色譜條件儀器：HPLC系統(tǒng)帶自動(dòng)進(jìn)樣，柱溫控制和紫外檢測器色譜柱：AlltechC184.6×250mm,5mm流動(dòng)相：0.05mol/L醋酸銨緩沖液pH5.7：甲醇＝90：10（v/v）流速：1.0mL/minUV檢測器268nm進(jìn)樣量：20μl4驗(yàn)證內(nèi)容4.1線性和范圍按含量測定方法配制貯備溶液，并分別稀釋成50%、75%、100%、125%、150%水平，每份樣品進(jìn)樣3次。舉例：精密鹽酸吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)品100.0mg，置100ml容量瓶中，加水溶解并定容至刻度，搖

3、勻即得1.00mg/g貯備溶液。精密移取貯備液1.0ml至10ml容量瓶中，加水定容至刻度，搖勻即得100%濃度水平的溶液。在樣品配制濃度±50%范圍內(nèi)成線性，R應(yīng)不小于0.999。4.2準(zhǔn)確度按含量測定方法配制濃度水平為50%、75%、100%、125%、150%的溶液，100%濃度水平的配制6份，其余濃度水平的各配制三份，每份進(jìn)樣一次測定回收率。舉例：精密鹽酸吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)品10.0mg，置100ml容量瓶中，加水溶解并定容至刻度，搖勻即得100%濃度水平的溶液。計(jì)算公式：回收率%=Ccal×1

4、00CrealCcal測得含量，mg/gCreal實(shí)際含量，mg/g回收率范圍應(yīng)在98.0%~102.0%。每個(gè)濃度水平含量測定結(jié)果的RSD應(yīng)不超過2.0%。以測得含量為縱坐標(biāo)，實(shí)際含量為橫坐標(biāo)作圖（無需強(qiáng)制過零點(diǎn)），R2應(yīng)不小于0.998。4.3重現(xiàn)性按含量測定方法配制濃度水平為100%的溶液6份并檢測含量(可使用準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)所配制的溶液)。6份樣品的含量檢測結(jié)果的RSD不超過2.0%。4.4中間精密度實(shí)驗(yàn)室另一化驗(yàn)員按含量測定方法配制濃度水平為100%的溶液測定含量。6份樣品的含量測定結(jié)果的RS

5、D應(yīng)不超過2.0%，兩個(gè)化驗(yàn)員含量測定結(jié)果的平均值的RSD不超過2.0%。4.5專一性按含量測定方法分別配制空白溶液、添加劑溶液、摻雜了已知雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液各一份，每份進(jìn)樣一次。色譜圖上不應(yīng)出現(xiàn)任何可能干擾含量測定的雜質(zhì)峰。溶劑峰與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)峰的分離度如果小于1.5，則溶劑峰面積不得超過標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)峰面積的0.05%。4.6溶液穩(wěn)定性APT0603產(chǎn)品需在酸、堿、加熱、氧化及光照條件下測試其穩(wěn)定性。參考以下表格配制溶液：對(duì)照組移取1.0ml1.00mg/g的貯備溶液至10ml容量瓶中，加水定容至刻度，搖勻

6、。酸移取1.0ml1.00mg/g的貯備溶液至10ml容量瓶中，加入2.5ml2M鹽酸，室溫放置1小時(shí)，加入2.5ml2MNaOH，加水定容至刻度，搖勻。堿移取1.0ml1.00mg/g的貯備溶液至10ml容量瓶中，加入2.5ml2MNaOH，放置24小時(shí)，加入2.5ml2M鹽酸，加水定容至刻度，搖勻。氧化移取1.0ml1.00mg/g的貯備溶液至10ml容量瓶中，加入2.5ml6%H2O2，室溫放置1小時(shí)，加水定容至刻度，搖勻。加熱移取1.0ml1.00mg/g的貯備溶液至10ml容量瓶中，加入

7、約8ml水，將容量瓶置于80℃水浴鍋中恒溫7天。待容量瓶冷卻至室溫后加水定容至刻度，搖勻。光照移取1.0ml1.00mg/g的貯備溶液至10ml容量瓶中，加適量水，以200W/m2的紫外光照射至少9小時(shí)，再以可見光照射22小時(shí)，加水定容至刻度，搖勻。光照對(duì)照組移取1.0ml1.00mg/g的貯備溶液至10ml容量瓶中，加適量水，以鋁箔包裹容量瓶，以200W/m2的紫外光照射至少9小時(shí)，再以可見光照射22小時(shí)，加水定容至刻度，搖勻。按含量測定方法配制濃度水平為100%的標(biāo)準(zhǔn)溶液和供試品溶液，分別于室

8、溫和4℃放置，在一定時(shí)間間隔進(jìn)樣檢測確認(rèn)溶液的穩(wěn)定性。穩(wěn)定度%=CDay-x×100CDay-0Cday-x第X天測得含量，mg/gCday-0第0天測得含量，mg/g穩(wěn)定度在98.0%~102.0%之間則可認(rèn)定溶液是穩(wěn)定的。