附件3-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

《附件3-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。

1、科技計(jì)劃項(xiàng)目設(shè)計(jì)任務(wù)書(shū)項(xiàng)目名稱：腦內(nèi)VTA-NAc環(huán)路FGF23抵抗在維持性血液透析所致認(rèn)知功能障礙中的作用及機(jī)理承擔(dān)單位：常州市第一人民醫(yī)院?jiǎn)挝坏刂罚撼Ｖ菔芯智敖?85號(hào)郵編：213003項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：繆立英電話：0519-68870880主管部門(mén)：常州市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)填報(bào)日期：2016年6月23日常州市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)二O—六年一、立項(xiàng)依據(jù)：與選題直接相關(guān)的國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀、水平和發(fā)展趨勢(shì)；選題的理論和實(shí)踐依據(jù)；研究目的、意義；本研究達(dá)到的科學(xué)技術(shù)水平，預(yù)期社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益和應(yīng)用推廣前景。終末期腎病是指各

2、種慢性腎病的終末階段，我國(guó)約有25萬(wàn)人群患有此病川。目前，終末期腎病的治療措施主要依賴于腎移植及維持性血液透析⑵。臨床上由于腎源極其缺少，導(dǎo)致血液透析成為治療終末期腎病患者的主要手段。然而有一部分患者在經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間維持性血液透析后易繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。大量臨床研究表明維持性血液透析患者認(rèn)知功能評(píng)分易出現(xiàn)顯著下降卩⑷，我們亦觀察到此臨床現(xiàn)象⑴(《中華腎臟病雜志》29:858-9,2013.)o流行病學(xué)調(diào)查研究認(rèn)為維持性血液透析患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的概率較健康對(duì)照組高兩倍以上⑹。先前研究指岀其發(fā)病機(jī)理可能與

3、長(zhǎng)期慢性腎病導(dǎo)致體內(nèi)毒素蓄積而血液透析不能將其完全清除，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜增厚，管腔狹窄；此外，血液透析患者易合并脂代謝紊亂，則會(huì)造成血液黏稠度升高，血流緩慢，并致腦血流量減少；隨后腦血流量的降低可進(jìn)一步使大腦對(duì)信息的認(rèn)識(shí)、加工、整合等過(guò)程發(fā)生障礙，認(rèn)知反應(yīng)和處理能力下降，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能受損⑺。然而我們認(rèn)為：血管性因素可能并不是維持性血液透析導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要因素。本課題組前期研究結(jié)果表明成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)23在終末期腎病患者外周血中的表

4、達(dá)呈現(xiàn)顯著升高，且維持性血液透析患者呈進(jìn)一步惡化趨勢(shì)兇｛ExpTher仏仏7:947?52,2014?)。FGF23是市251個(gè)氨基酸組成的多肽，分子量約為26KD。我們知道，海馬組織是參與學(xué)習(xí)記憶的主要作用靶點(diǎn)，海馬形態(tài)的萎縮加速了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。新近研究認(rèn)為FGF23通過(guò)其受體對(duì)海馬神經(jīng)元的形態(tài)及神經(jīng)突起具有毒性作用⑼。這意味著：維持性血液透析產(chǎn)生顯著上調(diào)的FGF23可能參與到的認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)理中。我們通過(guò)前期預(yù)初動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)（見(jiàn)工作基礎(chǔ)一）：FGF23與認(rèn)知功能評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。FGF23主

5、要通過(guò)經(jīng)典的Klotho依賴型及非依賴型兩類途徑發(fā)揮生理作用，這其中需要受體FGFRlc或FGFR4參與〔叫Klotho是由1014個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，在腎及腦內(nèi)大量表達(dá)ll0

6、oKawai認(rèn)為Klotho為FGF-23的C端提供結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)N端與受體FGFR結(jié)合,從而激活經(jīng)典Klotho依賴型途徑〔川。大量研究指出Klotho作為一類抗衰老基因，其在認(rèn)知功能障礙的機(jī)理中具有重要作用2。Dubai等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Klotho的低表達(dá)與認(rèn)知功能的發(fā)生密切相關(guān)［⑶。因此，本課題組在腎臟病學(xué)權(quán)威期刊發(fā)表述

7、評(píng)文章指出FGF23-Klotho通路紊亂是維持性血液透析所致認(rèn)知功能障礙的重要機(jī)制冋(AmJKidneyDis)。FGF23-Klotho信號(hào)通路起初發(fā)現(xiàn)在鈣磷代謝失調(diào)中扮演重要角色叫如上所述，Klotho作為一類抗衰老基因，Semba等研究指出在與增齡性疾病密切的阿爾茲海默病中，Klotho的低表達(dá)與該類患者認(rèn)知功能評(píng)分呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，該結(jié)果提示Klotho在認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)理中的重要作用〔5。然而，尚有陰性研究報(bào)道Klotho并未與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)［⑹，我們推測(cè)這可能是研究者只單獨(dú)考慮了Kl

8、otho的表達(dá)水平，忽略了其共受體FGF23以及FGFR的表達(dá)水平。因此全面考慮FGF23-Klotho信號(hào)通路顯得尤為重要。廣為知道的是，血液透析會(huì)導(dǎo)致FGF23顯箸上調(diào)，Klotho這一與認(rèn)知功能顯著相關(guān)的蛋白會(huì)出現(xiàn)顯著下調(diào)，F(xiàn)GF23的上調(diào)與其共受體Klotho的下調(diào)可導(dǎo)致“FGF23抵抗”現(xiàn)象的發(fā)生。我們首次提出FGF23抵抗這一研究理論是基于：FGF23的上調(diào)和（或）Klotho的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致這一原先配對(duì)的共受體出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象，Klotho不能提供充足的結(jié)合位點(diǎn)給逐步上調(diào)的FGF23,遂導(dǎo)致FGF2

9、3抵抗的發(fā)生。據(jù)此,我們推斷：FGF23抵抗可能在維持性血液透析所致認(rèn)知功能障礙的機(jī)理中具有重要作用。FGF23抵抗這一概念的提出給臨床治療慢性腎病及其相關(guān)伴隨疾病提供了新的治療理念。以往觀點(diǎn)認(rèn)為清除過(guò)度增多的FGF23有利于慢性腎病及相關(guān)伴隨疾病的治療，現(xiàn)除了單一依靠降低過(guò)度表達(dá)的FGF23水平，尚可以通過(guò)上調(diào)FGF23的共受體Klotho的表達(dá)水平，及提高FGF23受體FGFR1C和FGFR4的敏感性，從而使