研究工作基礎(chǔ)-中國臨床試驗(yàn)注冊中心

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1、項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤α_庫溴銨的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究研究工作基礎(chǔ)1、項(xiàng)目的立項(xiàng)依據(jù)（附主要的參考文獻(xiàn)目錄）。腹腔鏡手術(shù)具有手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，住院天數(shù)短等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床應(yīng)用極為廣泛的術(shù)式。腹腔鏡手術(shù)為了充分顯露術(shù)野，患者腹部采用二氧化碳充氣使腹壓升高，機(jī)械性壓迫造成機(jī)體血流重新分配，影響器官血流灌注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，二氧化碳?xì)飧箟毫υ?～8mmHg時(shí)，肝竇血流量明顯減少，壓力升至12～14mmHg，肝臟功能暫時(shí)性降低1。同時(shí)，胃腸血管和門靜脈阻力增加，肝動(dòng)脈反射性收縮，肝臟血流進(jìn)一步減少。腹內(nèi)壓增高和腹膜張力增大也可直接刺激垂體加壓

2、素的釋放，使腹腔內(nèi)血管如腸系膜血管收縮從而使門靜脈血流減少，肝、腎血流灌注降低2。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氣腹壓力由10mmHg升高至15mmHg時(shí)，肝臟血流降低39%，血流速度和血管面積均下降。隨著氣腹時(shí)間延長和氣腹壓力升高，肝功能將受到損壞1,3,4,5。因此，2013年我國肌松藥應(yīng)用專家共識指出，為獲得良好的操作空間，減少腹內(nèi)壓對腹內(nèi)臟器的缺血再灌注損傷和腹壁的壓力傷，腹腔鏡手術(shù)要達(dá)到深肌松6。氣腹時(shí)除了內(nèi)臟器官血流減少，氣腹壓對周圍血管亦有作用。據(jù)報(bào)道，腹腔充入He氣體使腹內(nèi)壓達(dá)5mmHg和10mmHg時(shí)腹直肌和膈肌血流顯著減少9；二氧化碳

3、氣腹時(shí)外周血管阻力顯著升高下肢靜脈回流受阻，羅庫溴銨作用效應(yīng)部位—骨骼肌的微循環(huán)狀態(tài)是否發(fā)生變化還不得而知。非去極化肌松藥羅庫溴銨具有起效快、中時(shí)效、恢復(fù)迅速等優(yōu)點(diǎn)，是目前婦科腹腔鏡手術(shù)全麻時(shí)廣泛應(yīng)用的肌松藥，其主要經(jīng)肝臟代謝，二氧化碳?xì)飧瓜铝_庫溴銨藥效是否受肝血流下降影響還不明確7,8。目前，二氧化碳?xì)飧箤Ω骨荤R手術(shù)時(shí)羅庫溴銨藥效影響鮮見報(bào)道。項(xiàng)明方等發(fā)現(xiàn)使用單次插管劑量的羅庫溴銨即可完成中長時(shí)程腹腔鏡手術(shù)10,11，提示二氧化碳?xì)飧箍赡苎娱L了羅庫溴銨的作用時(shí)間；T.Wang等也發(fā)現(xiàn)婦科腹腔鏡手術(shù)單次插管劑量的羅庫溴銨臨床作用時(shí)間顯著長

4、于開腹手術(shù)12，但由于沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的羅庫溴銨追加方案，沒能觀察羅庫溴銨的恢復(fù)指數(shù)。閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)(CLMRIS-Ⅰ，廣西威利方舟科技有限公司)集肌松監(jiān)測與肌松藥注射于一體，既能通過四個(gè)成串刺激（TOF）引發(fā)拇內(nèi)收肌顫搐反應(yīng)評估肌松狀態(tài)，又能根據(jù)患者肌松狀態(tài)反饋調(diào)控肌松藥輸注，增強(qiáng)了肌松藥給藥的精確性和可控性，使試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化程度更高，為觀察腹腔鏡手術(shù)羅庫溴銨各參數(shù)提供了可行性。此前，我們已經(jīng)初步觀察到氣腹壓力為12mmHg時(shí)，中長時(shí)程婦科腹腔鏡手術(shù)羅庫溴銨的項(xiàng)目名稱：二氧化碳?xì)飧箤α_庫溴銨的藥效學(xué)影響及機(jī)制研究臨床作用時(shí)間、肌松恢復(fù)指數(shù)、

5、T1恢復(fù)至反饋條件15%的時(shí)間均明顯長于開腹手術(shù)，且單位時(shí)間輸注劑量和羅庫溴銨追加次數(shù)顯著減少。結(jié)果表明二氧化碳?xì)飧寡娱L了羅庫溴銨的作用時(shí)間，延遲了肌松效應(yīng)恢復(fù)，是否與氣腹壓力降低肝血流相關(guān)國內(nèi)外尚無報(bào)道。藥代動(dòng)力學(xué)指出，局部血流下降可降低藥物的吸收，延長作用時(shí)效。既往研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)肝臟血流和尿液排出的胰蛋白酶抑制劑烏司他丁能加速羅庫溴銨起效和肌松效應(yīng)恢復(fù)，說明肝的血流灌注和羅庫溴銨藥效具有相關(guān)性13。但由于二氧化碳?xì)飧箟毫?、作用時(shí)間和體位不同，肝臟的血流變化仍存在爭議：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)豬在氣腹壓力為7和14mmHg時(shí)，1小時(shí)后肝門和肝臟表面

6、血流顯著下降14，亦有報(bào)道稱14和25mmHg的氣腹壓力作用6小時(shí)，豬的肝內(nèi)微循環(huán)血流下降，但肝臟整體血流明顯上升13；另外，臨床研究證明患者經(jīng)腹腔鏡行膽囊切除術(shù)，腹腔壓力設(shè)定為10mmHg和14mmHg，肝臟對吲哚氰綠清除率由25.63%下降至19.06%16，而Blobner等也證實(shí)不超過16mmHg的腹腔壓力在二氧化碳局部舒張血管作用機(jī)制下提高了腸系膜動(dòng)脈和門靜脈的血流，腹腔壓力超過16mmHg時(shí)，腸系膜血流灌注下降17。其次，除了氣腹對肝血流的影響，是否二氧化碳?xì)飧瓜录∷伤幍淖饔貌课还趋兰〉难饕舶l(fā)生了改變，從而導(dǎo)致羅庫溴銨作用延

7、長還有待證實(shí)。肌松藥的作用部位是神經(jīng)肌肉接頭，肌肉血流將影響肌松藥向神經(jīng)肌肉接頭的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)。預(yù)試驗(yàn)中我們觀察到二氧化碳?xì)飧挂鹆嘶颊逤O下降，這一循環(huán)功能的改變可能影響羅庫溴銨的藥效。既往試驗(yàn)證實(shí)：患者預(yù)注射10mg麻黃素能通過提高CO顯著縮短非去極肌松藥的起效時(shí)間18，但沒有證實(shí)肌肉血流量是否增加，血管擴(kuò)張藥ATP、硝酸甘油和β受體阻滯劑艾司洛爾能顯著延長非去極肌松藥的作用時(shí)間18-23；相反，麻醉誘導(dǎo)采用對循環(huán)抑制作用明顯的靜脈麻醉藥丙泊酚或硫噴妥鈉時(shí)，非去極化肌松藥維庫溴銨的起效時(shí)間明顯長于依托咪酯麻醉誘導(dǎo)24。由此，我們推測，低

8、血流循環(huán)狀態(tài)可能降低單位時(shí)間肌松藥由靜脈向神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）分布劑量，延長肌松藥的作用時(shí)間。綜上所述，我們提出假設(shè)，二氧化碳?xì)飧箟毫档透窝饕约凹∪庋鞴嘧⒖赡芙档土_庫溴銨的分布和再分布