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1、藥物非臨床藥理毒理研究與評價張曉穎2013/11/01內(nèi)容概要?藥物非臨床藥理毒理研究主要內(nèi)容?非臨床指導原則體系的歷史和現(xiàn)狀?對修訂后的非臨床藥理毒理指導原則的分析–藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則–藥物毒代動力學研究技術指導原則–藥物單次給藥毒性研究技術指導原則–藥物重復給藥毒性研究技術指導原則–QT間期延長潛在作用非臨床研究技術指導原則?毒理學研究中應考慮的關鍵問題?個人感悟藥物非臨床藥理毒理研究主要內(nèi)容?有效性：藥效學研究–體內(nèi)和體外–多種模型–沒有具體的指導原則（除了細胞毒類抗腫瘤藥物）?毒性：毒理學研究–藥物一般藥理學研究技術指導原則–藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指
2、導原則–藥物毒代動力學研究技術指導原則–藥物單次給藥毒性研究技術指導原則–藥物重復給藥毒性研究技術指導原則–QT間期延長潛在作用非臨床研究技術指導原則?PK行為：藥代動力學研究–藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則非臨床指導原則體系的歷史?1993版：衛(wèi)生部藥政局–新藥藥理毒理學研究指導原則（西藥、中藥）–系統(tǒng)總結，探索經(jīng)驗?1999版：ICH指導委員會–藥品注冊的國際技術要求–系統(tǒng)介紹，制定全新指導原則?2005版：國家食品藥品監(jiān)督管理局–轉化國外現(xiàn)有指導原則–豐富指導原則體系非臨床指導原則體系的現(xiàn)狀（2013版）?關鍵點：–中化藥合并–毒代動力學常規(guī)要求–動物數(shù)增加–階段性符合國際現(xiàn)
3、狀–方法學問題–受試物方面分別表述–GLP相關要求?現(xiàn)有指導原則的修訂/合并：–一般藥理學研究合并修訂–急性毒性研究合并修訂–長期毒性研究合并修訂–刺激性研究合并修訂–藥代動力學研究修訂?新指導原則的制定：–供試品分析–毒代動力學–QT間期研究對修訂后的非臨床藥理毒理指導原則的分析?藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則?藥物毒代動力學研究技術指導原則?藥物單次給藥毒性研究技術指導原則?藥物重復給藥毒性研究技術指導原則?QT間期延長潛在作用非臨床研究技術指導原則藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則1.關于中藥、天然藥物2.生物樣品分析方法–稀釋可靠度–殘留–組織分布樣品–需提供的色譜圖3.
4、物質(zhì)平衡4.藥物代謝酶及轉運體研究5.放射性同位素標記技術6.關于采樣點7.關于膽汁排泄8.術語變更1.關于中藥、天然藥物?修訂前：供藥物研究開發(fā)機構進行化學藥物新藥的非臨床藥代動力學研究的參考?修訂后：供藥物研究開發(fā)機構進行中藥、天然藥物和化學藥物新藥的非臨床藥代動力學的參考1.關于中藥、天然藥物?研究對象：活性成分、活性代謝產(chǎn)物–活性成分單一的：方法和技術要求和化學藥物基本一致–非單一活性成分但物質(zhì)基礎基本清楚的：其中藥效或毒性反應較強、含量較高的成分，一般需進行藥代動力學探索性研究–活性成分復雜且物質(zhì)基礎不太清楚的：應在其中部分已知成分文獻研究的基礎上，重點考慮是否進行有明確毒性成
5、分的非臨床藥代動力學研究（如某類結構相似的成分中某一個成分的藥代動力學屬性可以代表該類成分的藥代動力學特征）2.生物樣品分析方法：a.稀釋可靠性（增加）?目的：樣品稀釋不應影響準確度和精密度?方法：通過向基質(zhì)中加入分析物至高于標準曲線上線濃度，并用空白基質(zhì)稀釋該樣品（每個稀釋因子至少5個測定值），來證明稀釋的可靠性?要求：準確度和精密度應在±15%之內(nèi)；稀釋的可靠性應該覆蓋試驗樣品所用的稀釋倍數(shù)2.生物樣品分析方法：a.稀釋可靠性（增加）?Casestudy本實驗考察超出定量上限的大鼠血漿樣品，經(jīng)空白血漿稀釋后的準確度。取XXX的稀釋質(zhì)控樣品，用大鼠空白血漿稀釋10倍后，進行6樣本分析，
6、根據(jù)當日標準缺陷計算每一個樣本測得濃度。測得的XXX精密度和準確度分別為6.9%和3.3%，該結果表明XXX大鼠血漿樣品經(jīng)空白血漿稀釋10倍后，測定不影響結果的準確性。2.生物樣品分析方法：b.殘留（增加）?目的：殘留最小化?方法：在方法驗證期間，測定標準曲線定量上線濃度后測定空白樣品；在樣品分析期間，測定高濃度樣品和分析下一個樣品之前測定空白樣品?要求：通常殘留應不大于定量下限的20%2.生物樣品分析方法：c.組織分布樣品（變更的要求）?修訂前：每個分析批應建立標準曲線（組織分布試驗時，可視具體情況而定）?修訂后：–只需驗證特異性、日內(nèi)精密度和準確度等–通常選擇一、兩種代表組織進行驗證
7、–同一天內(nèi)進行不同組織樣品測試時，用代表性組織作為基質(zhì)建立標準曲線，但質(zhì)控樣品應采用目標空白組織制備–根據(jù)當日標準曲線計算質(zhì)控樣品的濃度，若相對偏差在±15%之內(nèi)，則可共用一條標準曲線，否則采用和待測組織樣品的空白組織建立標準曲線2.生物樣品分析方法：c.組織分布樣品（變更的要求）?CaseStudy2.生物樣品分析方法：d.需提供的色譜圖（變更的要求）?修訂前：提供20%受試物樣品測試的色譜圖或其他原始數(shù)據(jù)的復印件?修訂后：在現(xiàn)場
