化學致癌作用.ppt

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1、化學致癌作用研究的意義：死因順位的改變研究的歷史人類癌癥相關的環(huán)境因素研究歷史1775年英國Pott煙囪工1895年德國Rehn染料工人1915年日本山極、市川煤焦油誘發(fā)皮膚1922年英國Kennway煤焦油分離出多環(huán)芳烴1945年英國CaseB-萘胺及聯(lián)苯胺膀胱癌DollandPeto歸因于環(huán)境因素的癌死亡百分比煙草30%污染2%酒精3%工業(yè)產品<1%飲食35%藥品和醫(yī)學處置1%食品添加劑<1%地球物理因素3%生殖和性行為7%感染10%職業(yè)4%化學致癌化學物質引起正常細胞發(fā)生惡性轉化并發(fā)展成腫瘤的過程化學致癌物具有上述作用的

2、物質化學致癌機理：親電子劑學說體細胞突變學說癌基因學說癌變的階段學說1971年Miller提出直接致癌物間接致癌物（前致癌物）終致癌物1920年Roreri提出惡性腫瘤細胞起源于一個染色體不平衡的細胞X染色體連鎖的G6PD分析細胞基因組內有一些基因的突變與細胞的惡性轉化有關1901年Rous雞肉瘤無細胞濾液可致癌1970年Baltimore雞肉瘤病毒的反轉錄酶Martin發(fā)現(xiàn)“有條件突變”的肉瘤病毒基因稱為src基因1974年Voger缺少src基因的病毒不能引起細胞惡性轉化原癌基因細胞中與v-src基因近緣的基因癌基因檢測：

3、DNA轉染試驗：顯形轉化癌基因H-rasp21ras蛋白錨定于細胞膜（GTP，GDP）信息傳導蘇氨酸磷酸化基因突變、外源基因插入、染色體易位與基因重排、基因丟失、DNA甲基化程度降低腫瘤抑制基因該基因的表達可抑制腫瘤細胞的腫瘤性狀表達，當基因本身或者基因產物滅活才容許腫瘤性狀的表達p53基因完全丟失顯形負突變顯形正突變引發(fā)階段引發(fā)作用的靶，不可逆性引發(fā)劑：化學物或代謝產物與DNA作用導致體細胞突變成引發(fā)細胞。關鍵環(huán)節(jié)：致癌物的代謝、DNA修復和細胞增殖促長階段早期可逆，晚期不可逆促長劑：使引發(fā)細胞增殖成為癌前病變或者腫瘤特點：

4、細胞增殖進展階段從引發(fā)細胞群轉變成惡性腫瘤的過程進展劑：使促長階段的細胞進入進展階段的化學物特點：核型不穩(wěn)定完全致癌物：兼有引發(fā)、促長和進展作用的化學物化學致癌物的分類IRAC分類致癌機理分類人類致癌動物致癌證據證據1組（致癌物）充分2組（A可疑致癌物）有限充分（B可能致癌物）有限不充分不足充分3組（目前無法分類）不足不足4組（可能是非致癌物）沒有沒有遺傳毒性致癌物直接致癌物間接致癌物無機致癌物非遺傳毒性致癌物（促長劑、激素調控劑、細胞毒劑、免疫抑制劑等）未分類哺乳動物致癌試驗物種大、小鼠品系主張用雜交系性別劑量選擇對照動物數(shù)

5、量染毒途徑試驗期限結果觀察和分析一般觀察病理檢查結果分析WHO判定致癌試驗的陽性標準：1.對照組也出現(xiàn)的腫瘤，試驗組發(fā)生率增加2.試驗組出現(xiàn)對照組沒有的腫瘤3.試驗組腫瘤發(fā)生早于對照組4.與對照組比，試驗組動物的平均腫瘤數(shù)增加與化學致癌有關的其它試驗：（一）致癌物篩選短期試驗基因突變染色體畸變原發(fā)DNA損傷體外細胞轉化（二）哺乳動物體外培養(yǎng)細胞轉化試驗裸鼠體內成瘤核型改變生長雜亂軟瓊脂形成集落…….（三）哺乳動物短期致癌試驗小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗小鼠肺瘤誘發(fā)試驗大鼠肝轉化灶誘發(fā)試驗大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗