《致癌作用》PPT課件

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1、第8章外源化學物的致癌作用1化學致癌物質(zhì)2化學致癌過程3化學毒物致癌性的判別1化學致癌物質(zhì)1.1人類化學致癌物1.2化學致癌物的活化與滅活1.3化學致癌物的作用靶1.1人類化學致癌物1.1.1概念與危險性分級1.1.2確定對人類有致癌作用的物質(zhì)（P170-171表8-2）1.1.3致癌物的致癌機制分類：遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物1.1.1概念與危險性分級化學致癌物是能引起動物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。國際癌癥研究中心2002年根據(jù)878種化學物質(zhì)的致癌證據(jù)強度分四級：Ⅰ對人及動物確有致癌作用；ⅡA

2、對人很可能有、對動物確有致癌作用；ⅡB對人及動物可能有致癌作用；Ⅲ不能判別是否有致癌作用；Ⅳ對人類可能無致癌作用。遺傳毒性致癌物遺傳毒性致癌物指作用于DNA而引起基因突變或染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變而致癌的化學物或其代謝產(chǎn)物。包括：直接致癌物：如烷化劑、親電子物質(zhì)；間接通過代謝產(chǎn)物致癌物：如芳烴、芳胺類；無機致癌物：如鎳、鉻。非遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物是作用于遺傳物質(zhì)以外的大分子而引發(fā)腫瘤的物質(zhì)。包括：促長劑：可增強遺傳毒性致癌物的致癌作用。內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑：改變內(nèi)分泌平衡及細胞正常分化。免疫抑制劑：主要增強病毒誘導(dǎo)的惡

3、化。細胞毒劑：引起細胞死亡、增殖活躍及癌發(fā)展。過氧化物酶體增殖劑：促進自由基生成。固形物：細胞毒？免疫？1.2化學致癌物的活化與滅活許多外源化學物需在體內(nèi)經(jīng)Ⅰ相反應(yīng)活化后才具有致癌作用。常見物質(zhì)有：多環(huán)芳烴（PAH）N-取代芳香族化合物（N-SAC）黃曲霉素（AFB1）N-亞硝胺類（NOC）多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴有十余種，其中以3,4-苯并(a)芘[B(a)P]。B(a)P經(jīng)芳烴羥化酶生成環(huán)氧化物。B(a)P環(huán)氧化物經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）作用生成GSH-S結(jié)合物，使極性增強而促進排泄；B(a)P環(huán)氧化物經(jīng)環(huán)氧水化酶（E

4、H）作用生成相應(yīng)的醇，再經(jīng)P-450作用形成具有致癌作用的醇環(huán)氧化物（尤其是7,8-二醇-9,10-環(huán)氧化物）。N-取代芳香族化合物N-SAC其是芳香族化合物環(huán)上的C連接上N原子后形成的化合物。N-SAC可通過P-450、乙酰轉(zhuǎn)移酶及硫轉(zhuǎn)移酶作用而活化。如二乙酰胺基芴(2-AAF)：2-AAF可被P-450或黃素單加氧酶催化生成N-羥基-AAF，或先經(jīng)酰胺酶作用生成2-AF，再進行N-氧化生成N-羥基-AF。其后，N-羥基基團在硫轉(zhuǎn)移酶或乙酰轉(zhuǎn)移酶作用下生成N-O-硫酸酯或N-O-醋酸酯，后者不穩(wěn)定而水解成具有致癌作

5、用的親電子氮賓離子。黃曲霉素AFB1在多種P-450作用下活化成AFB1-8,9-環(huán)氧化物，后者可與DNA形成加合物而致癌。P-450也參與AFB1的滅活代謝，即通過羥化與O-去甲基化形成羥化物AFM1、AFP1與AFQ1，使致癌活性降低。但AFB1的滅活代謝主要通過Ⅱ相酶催化。N-亞硝胺類NOC是一類含有不同結(jié)構(gòu)的化合物，它們經(jīng)代謝活化后都生成對DNA產(chǎn)生甲基或乙基化的產(chǎn)物。如二甲基亞硝胺（DMN）。DMN在P-450E1參與下，使α-碳出現(xiàn)氧化，生成一個不穩(wěn)定的α-羥化NOC，該產(chǎn)物可自行分解生成具有很強的SN-

6、1型烷化作用的甲醛與甲基重氮氫氧化物。1.3化學致癌物的作用靶化學致癌物作用的靶有DNA和非DNA。DNA靶：致癌物可產(chǎn)生DNA堿基損傷、鏈斷裂和鏈交聯(lián)等損傷，結(jié)果引起細胞壞死、基因突變（錯誤修復(fù)和抑制癌基因損傷）。非DNA靶：致癌物可引起紡錘絲功能喪失而出現(xiàn)染色體內(nèi)復(fù)制或功能異常而使染色體不能正常分離出現(xiàn)非整倍體。致癌物也可作用于與DNA鏈復(fù)制或基因表達調(diào)控有關(guān)的酶系統(tǒng)而引起DNA結(jié)構(gòu)與功能異常。2化學致癌過程2.1化學物致癌因素2.2細胞增殖與致癌作用2.3細胞程序性死亡與致癌過程2.4DNA修復(fù)與致癌過程2.5

7、非遺傳機制與致癌過程2.1化學物致癌因素化學物致癌是多因素參與共同作用的結(jié)果：2.1.1多基因參與致癌過程2.1.2組織類型、器官來源、臨床階段與地區(qū)因素2.1.3致癌因子與條件協(xié)同作用2.1.4遺傳因素2.1.1多基因參與致癌過程前癌基因：生長與增殖基因、轉(zhuǎn)錄與信號傳遞功能基因。其突變后過度表達。抑癌基因：滅活后失去控制癌基因的表達。細胞程序性死亡基因：其損傷而失去清除突變細胞作用。腫瘤易感基因：過多表達使前癌基因易于受攻擊。2.1.2組織類型、器官來源、臨床階段與地區(qū)因素不同組織類型、器官來源、臨床階段與不同地

8、區(qū)的遺傳變化不同。如：K-ras基因擴增見于硬化型胃腺癌和圖章戒指型胃癌；K-ras基因突變見于胰腺癌和結(jié)腸癌；c-erbB-2擴增見于腸型胃腺癌；HST1與INT2擴增見于食管癌與乳腺癌。2.1.3致癌因子與條件協(xié)同作用化學物引起癌變是多種環(huán)境致癌物質(zhì)、致癌因子及相應(yīng)的條件共同參與的結(jié)果。如：內(nèi)外致癌因素的共同存在；致癌因素的增加和抗癌功能的