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1、外源化學物致癌作用衛(wèi)秦芝公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學學院研究意義：各種傳染病營養(yǎng)不良癥死因順位的改變慢性退行性疾病意外傷害1957、1984、1999、2004年我國城市主要疾病死因構成比及死因順位1957198419992004順位比例死因比例(%)死因比例(%)死因比例(%)死因（%）1呼吸系統(tǒng)16.86心臟病22.65腦血管病22.28惡性腫瘤27.232傳染病7.93腦血管病21.13惡性腫瘤21.66腦血管病18.473肺結核7.51惡性腫瘤21.11心臟病16.37心臟病17.234消化系統(tǒng)7.31呼吸系統(tǒng)8.79呼吸系統(tǒng)15.28呼吸系統(tǒng)12.775心臟
2、病6.61消化系統(tǒng)4.32意外傷害6.52損傷中毒6.563致癌原因：遺傳易感因素最主要物理因素：輻射致癌環(huán)境因素化學因素：如：砷、苯、煤焦油90%生物因素：如：腫瘤病毒、癌變病毒化學致癌的研究歷史17751775年年————英國英國PottPott煙囪工陰囊癌陰囊癌18951895年年————德國德國Rehn染料工人Rehn職業(yè)性膀胱癌職業(yè)性膀胱癌19151915年年————日本山極和市川煤焦油日本山極和市川試驗性皮膚癌試驗性皮膚癌19341934年年————英國英國Kennway煤焦油分離出多環(huán)芳烴Kennway動物皮膚癌動物皮膚癌19451945年年—
3、———英國英國CaseB-萘胺及聯(lián)苯胺Case職業(yè)性膀胱癌職業(yè)性膀胱癌癌：在毒理學中，它包括癌、肉瘤及良性腫瘤?；瘜W致癌作用（chemicalcarcinogenesis）：指化學物質引起或誘導正常細胞惡性轉化并發(fā)展成腫瘤的過程?；瘜W致癌物（chemicalcarcinogen）：指凡能引起腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。黃曲霉毒素、苯并(a)芘等?；瘜W致癌物①亞硝胺類，能引起消化系統(tǒng)腫瘤；②多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。③芳香胺類，如乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；④烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等；⑤氨基偶氮類，如奶油黃，可引起肝癌；⑥堿基類似物，如5-溴尿嘧啶
4、、5-氟尿嘧啶；⑦氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關。⑧元素，如鉻、鎳、砷。本章內容化學致癌過程（掌握）化學致癌機制（掌握）化學致癌相關的分子事件（了解）化學致癌物的分類（熟悉）化學致癌物篩查的基本方法（熟悉）第一節(jié)化學致癌過程一細胞癌變的多階段學說ò從正常細胞基因突變或表達改變，發(fā)展到癌細胞，直至癌轉移，是一個多階段，多基因調控，多因素參與的過程。ò化學致癌作用3個階段學說：引發(fā)階段、促長階段和進展階段。一細胞癌變的多階段學說1引發(fā)階段ò啟動階段，第一步驟ò化學致癌物對靶細胞DNA產生損傷作用經細胞分裂增殖固定下成為突變細胞ò化學致癌物不可逆地將正常細胞轉
5、變?yōu)槟[瘤細胞的起始步驟ò引發(fā)劑或啟動劑ò相對迅速的過程一細胞癌變的多階段學說2促長階段ò化學致癌作用第二階段，即促進引發(fā)形成腫瘤細胞分裂生長的作用階段ò特點：①促癌物的作用是長期、慢性；②③引發(fā)物和促癌物單獨作用均不能引起腫瘤；④引發(fā)必須發(fā)生在促長之前；⑤引發(fā)作用是不可逆改變，促長在早期階段的改變是可逆的ò具有促長作用的化學物質，稱為促長劑。一細胞癌變的多階段學說3進展階段ò化學致癌作用的第三階段；ò指在腫瘤形成過程中，在促進之中或之后，細胞表現(xiàn)出不可逆的遺傳學改變；ò標志：遺傳不穩(wěn)定性增加和惡性變化，在形態(tài)上或功能代謝和行為方面逐漸表現(xiàn)出腫瘤的特征；二遺傳
6、易感性與化學致癌致癌因素腫瘤特定基因的多態(tài)性遺傳易感性分子遺傳學標志易感性生物標志二遺傳易感性與化學致癌ò單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性ò人類可遺傳變異中最常見的一種,占所有已知多態(tài)性90%以上ò代謝酶，DNA修復酶二遺傳易感性與化學致癌òP450CYP1A1M1M2肺鱗癌òGSTM1缺陷肺癌危險性增加第二節(jié)化學致癌機制HeLacancercells化學致癌機制ò尚不明確ò多種學說體細胞突變學說癌基因學說親電子劑學說非體細胞突變學說癌變多階段學說表觀遺
7、傳機制學說化學致癌機制突變學說基因的改變化學致癌機制基因表達非突變學說調控失常與致癌作用有關的代謝直接與靶分子結合人體經Ⅰ、Ⅱ相代謝，其產物有致癌活致癌物性：如苯（代謝活化）各種有活性的致癌物經歷不同的代謝過程成為致癌性減弱，極性增高的產物排出體外（代謝滅活）前致癌物(precarcinogen)不直接致癌，必須在體內經代謝轉化，其代謝產物才具致癌作用的化合物近致癌物(proximatecarcinogen)前致癌物經代謝活化過程形成一種或一系列中間代謝產物，必須經進一步代謝活化，才能形成終致癌物終致癌物(ultimatecarcinogen)直接致癌物和間
8、接致癌物經代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱
