EMEA發(fā)布的《非劣效性界值選擇的指導(dǎo)原則》.doc

《EMEA發(fā)布的《非劣效性界值選擇的指導(dǎo)原則》.doc》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。

1、.發(fā)布日期20070405欄目化藥藥物評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)標(biāo)題EMEA發(fā)布的《非劣效性界值選擇的指導(dǎo)原則》作者黃欽部門正文內(nèi)容審評(píng)四部審評(píng)八室?黃欽審校倫敦，2005年7月27日??索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99?人用藥品委員會(huì)（CHMP）生效日期2006年1月?????????????目錄前言?1.背景?2.一般考慮?3.證明療效?....3.1三個(gè)組的試驗(yàn)：試驗(yàn)產(chǎn)品、參照品和安慰劑?3.2兩個(gè)組的試驗(yàn)：試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品?3.3不能肯定優(yōu)于安慰劑的情況?4.確定與活性對(duì)照藥相比可接受的療效?5.難

2、以證明有合理非劣效性界值的情況?5.1使用顯著性水平升高的優(yōu)效性?5.2在另一方面有優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品?6.結(jié)論?前言許多將一種試驗(yàn)產(chǎn)品與一種活性對(duì)照藥物進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)被設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)。目前“非劣效性”這一術(shù)語(yǔ)已得到普遍認(rèn)可，但如果從字面上來(lái)理解可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)。非劣效性試驗(yàn)的目的往往聲明為了證實(shí)試驗(yàn)產(chǎn)品不亞于對(duì)照藥物。但只有優(yōu)效性試驗(yàn)才能證實(shí)這一點(diǎn)。事實(shí)上非劣效性試驗(yàn)的目的是為了證實(shí)試驗(yàn)產(chǎn)品不如對(duì)照產(chǎn)品的程度，不超過(guò)事先指定的一個(gè)較小的量。這個(gè)量被稱為非劣效性界值（non-inferioritymargin），或稱為Δ。在許多情

3、況下，可能進(jìn)行非劣效性試驗(yàn)而不做優(yōu)效性試驗(yàn)，或者除了做優(yōu)效性試驗(yàn)，另外再做劣效性試驗(yàn)。這些情況包括：l?在某些情況下不可能進(jìn)行生物等效性研究時(shí)（例如緩釋產(chǎn)品或局部用制劑），根據(jù)基本上相似的情況提出的申請(qǐng)；....l?與標(biāo)準(zhǔn)治療相比安全性方面可能有優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品需要與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行療效比較，以便進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)價(jià)；l?需要直接與活性對(duì)照進(jìn)行比較以協(xié)助風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)的情況；l?與活性對(duì)照相比療效沒(méi)有顯著降低可以接受的情況；l?不能用安慰劑組，要用活性對(duì)照試驗(yàn)以證實(shí)試驗(yàn)產(chǎn)品療效的某些疾病。在以上最后4種情況下，如果能顯示優(yōu)于參照產(chǎn)品則不一定要

4、做非劣效性試驗(yàn)。為證實(shí)非劣效性，推薦的方法是在方案中事先指定一個(gè)非劣效性的界值。研究完成后，計(jì)算出兩種藥物真正差異的雙側(cè)95%可信區(qū)間（或單側(cè)97.5%可信區(qū)間）。這一區(qū)間應(yīng)當(dāng)完全在非劣效性界值（non-inferioritymargin）的有利一側(cè)。Δ的選擇在臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)方面一定要合理。一定要根據(jù)特定的臨床情況而具體制定，沒(méi)有適用于各種情況的統(tǒng)一規(guī)則。但某些原則可作為一般指導(dǎo)。以下法規(guī)性的指南可供參考用于選擇非劣效性或等效性界值。這些指南要與本指南結(jié)合起來(lái)看。l?ICH指南E9的注釋（臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理）（ICHNotef

5、orGuidanceE9(StatisticalPrinciplesforClinicalTrials）；....l?ICH指南E10的注釋（對(duì)照組的選擇）（ICHNoteforGuidanceE10(ChoiceofControlGroup）；l?CPMP優(yōu)效性和非劣效性轉(zhuǎn)換的考慮要點(diǎn)（CPMPPointstoConsideronSwitchingBetweenSuperiorityandNon-inferiority）這些文件中，有關(guān)如何選擇非劣效性界值的討論有限。但它們確實(shí)就非劣效性研究的設(shè)計(jì)和操作作了詳細(xì)的討論。這些問(wèn)題

6、極為重要，如果試驗(yàn)的開(kāi)展沒(méi)有達(dá)到足夠高的標(biāo)準(zhǔn)，那么Δ的選擇就毫無(wú)意義。本文件討論兩種類型的非劣效性試驗(yàn)：2個(gè)組的試驗(yàn)即試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照品；3個(gè)組的試驗(yàn)，即試驗(yàn)產(chǎn)品、活性對(duì)照藥和安慰劑。試驗(yàn)產(chǎn)品的表現(xiàn)有許多方面需要考慮。這些大致與療效和安全性有關(guān)，但這些方面的每一項(xiàng)都可以針對(duì)每個(gè)產(chǎn)品細(xì)分為許多關(guān)注點(diǎn)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)或臨床計(jì)劃可能是為了顯示某些變量的非劣效性，而其他一些變量可能需要證明優(yōu)效性。這份文件中“非劣效性”和“優(yōu)效性”用于指單個(gè)終點(diǎn)而不是整個(gè)產(chǎn)品的特點(diǎn)。始終假定治療效果可以測(cè)定，并且測(cè)量值可以區(qū)分期望的（正面）與不期望的（負(fù)面）

7、作用。再進(jìn)一步假定所測(cè)變量的正面數(shù)值越大，則正面作用越大。....文件中多數(shù)使用不同治療之間的絕對(duì)差值作為例子來(lái)描述這一概念。這些討論也適用于考慮相對(duì)效果的研究，只需進(jìn)行少量修改即可。例如在一項(xiàng)考慮相對(duì)效果的試驗(yàn)中，點(diǎn)估計(jì)值為1反映治療之間無(wú)差異，估計(jì)值為0則表示有差異。盡管安全性參數(shù)也可定義非劣效性界值，但本文件中提到的方法均使用療效參數(shù)進(jìn)行描述，因此，對(duì)療效終點(diǎn)的許多討論不適用于安全性試驗(yàn)，特別是整個(gè)第3節(jié)。1.背景非劣效性試驗(yàn)的結(jié)果通常以雙側(cè)95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)，這個(gè)區(qū)間顯示的是試驗(yàn)產(chǎn)品（試驗(yàn)：T）和活性對(duì)照藥（參照：R

8、）之間真正差異的可信范圍。結(jié)果中有2個(gè)方面應(yīng)當(dāng)引起特別注意。一個(gè)是差異的點(diǎn)估計(jì)值，即所觀察到的試驗(yàn)產(chǎn)品和參照產(chǎn)品之間的差異。另一個(gè)是可信區(qū)間的下限。點(diǎn)估計(jì)值表示真正差異的最佳估計(jì)值，因此如果它是正數(shù)，并且這是所獲得的所有證據(jù)，那么試驗(yàn)產(chǎn)品很可能優(yōu)于參照產(chǎn)品，反之