《DNA損傷與修復(fù)》PPT課件.ppt

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1、第六章DNA損傷與修復(fù)DNAdamageandrepair分子生物學(xué)研究中心第一節(jié)DNA損傷的原因及后果電離輻射可見光氧自由基H+烷化劑8-oxoGP/P復(fù)制錯誤核苷類似物mCUDNA損傷類型堿基脫落堿基修飾&去氨基化化學(xué)修飾光損傷鏈內(nèi)交聯(lián)DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)DNA鏈斷裂DNA重組缺失堿基位點(diǎn)化學(xué)損傷甲基化甲基化甲基化氧化損傷氧化損傷DNA受到大劑量紫外線照射時，形成二聚體紫外線可引起DNA的交聯(lián),DNA與蛋白質(zhì)的交聯(lián)。電離輻射引起DNA損傷的機(jī)理電離輻射引起DNA損傷的機(jī)制自由基損害損傷DNA修復(fù)系統(tǒng)MCI假說電離輻射引起DNA損傷的類型產(chǎn)生·OH自由基，

2、導(dǎo)致堿基變化脫氧核糖分解DNA鏈斷裂DNA鏈、蛋白質(zhì)的交聯(lián)電離輻射導(dǎo)致DNA鏈的斷裂單鏈斷裂：無差錯修復(fù)雙鏈斷裂：錯誤修復(fù)C烷化劑引起DNA損傷堿基烷基化:G–C→A–T堿基脫落:甲基磺酸甲酯可使鳥嘌呤7N烷基化，活化β—糖苷鍵，連接堿基與五碳糖間的共價鍵變?nèi)酰菀渍蹟嗳笔A基，造成脫嘌呤作用。導(dǎo)致DNA斷鏈:磷酸二酯鍵上的氧被烷基化導(dǎo)致DNA鏈交聯(lián)5-BrdU（酮式-A；烯醇式-G）堿基類似物、修飾劑對DNA的改變亞硝酸鹽氧化脫氨（C→U）羥胺脫甲基（T→C）黃曲霉素B（攻擊堿基）DNA自發(fā)性損傷堿基錯配Mismatch互變異構(gòu)移位脫氨基作用(環(huán)外氨基)

3、堿基丟失→自發(fā)水解堿基修飾與鏈斷裂堿基異構(gòu)式引起DNA復(fù)制的錯配錯誤配對G(k)T(e)A(a)C(i)A(i)C(a)G(e)T(k)G(k)C(a)正確配對A(a)T(k)環(huán)出效應(yīng)其它因素引起DNA損傷吖啶類化合物:吖啶橙扁平染料分子(不等交換)氧自由基(加成反應(yīng)小自由基反應(yīng))DNA損傷的后果信號傳導(dǎo)異常長時辰效應(yīng)老化腫瘤疾病DNA修復(fù)機(jī)制短期效應(yīng)異常增生和代謝生理功能紊亂細(xì)胞死亡細(xì)胞增殖減少基因表達(dá)異?；蚪M不穩(wěn)定DNA損傷后分子的最終改變點(diǎn)突變：轉(zhuǎn)換與顛換缺失插入倒位或轉(zhuǎn)位DNA斷裂DNA重排DNA分子內(nèi)發(fā)生較大片段的交換，可以在同一染色體的兩條

4、鏈間發(fā)生，也可在不同染色體之間發(fā)生，可以是原來的方向或顛倒的方向。第二節(jié)DNA修復(fù)DNA的修復(fù)主要類型:直接修復(fù)光裂合酶修復(fù)切除修復(fù)重組修復(fù)跨損傷修復(fù)(SOS修復(fù))常見的DNA損傷及其修復(fù)機(jī)制DNA損傷因素DNA損傷類型修復(fù)機(jī)制X射線、氧自由基、烷化劑自發(fā)脫堿基單鏈斷裂、無堿基位點(diǎn)、氧化性堿基（如8-氧鳥嘌呤）脲嘧啶堿基切除修復(fù)紫外線和多環(huán)芳烴環(huán)丁烷嘧啶二聚體等大的紫外線光產(chǎn)物和穩(wěn)定的多環(huán)芳烴化合物等大分子DNA加合物核苷酸切除修復(fù)抗癌藥（如順鉑和絲裂霉素）雙鏈斷裂和鏈間交聯(lián)雙鏈斷裂修復(fù)（同源重組修復(fù)和末端連接）復(fù)制錯誤和烷化劑堿基錯配和缺失（插入）錯配修

5、復(fù)（1）DNA斷裂口直接修復(fù)：在DNA5'-P端和3'-OH端未受損害的情況下，連接酶能夠直接修復(fù)DNA的斷裂口。（2）DNA紫外線損傷的光復(fù)合酶直接修復(fù)（3）烷基化堿基的直接修復(fù)在大腸桿菌中的Ada酶，可修復(fù)甲基化的堿基和甲基化的磷酸二酯鍵。⑷堿基切除修復(fù)指切除和替換由內(nèi)源性化學(xué)物作用產(chǎn)生的DNA堿基損傷,是切除修復(fù)的一種。受損堿基移除是由多個酶來完成的。主要針對DNA單鏈斷裂和小的堿基改變及氧化性損傷。(4)BaseExcisionRepairDNA的損傷的切除修復(fù)堿基缺陷或錯配堿基丟失結(jié)構(gòu)缺陷切開核酸內(nèi)切酶核酸外切酶切除DNA聚合酶DNA連接酶AP核

6、酸內(nèi)切酶核酸外切酶切開切除修復(fù)連接糖苷酶插入酶堿基取代⑸核苷酸切除修復(fù)體內(nèi)識別DNA損傷最多的修復(fù)通路主要修復(fù)扭曲雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA損傷以及阻斷基因轉(zhuǎn)錄和不識別任何特殊的堿基損失，而是識別雙螺旋形狀的改變。不識別任何特殊的堿基損失，而是識別雙螺旋形狀的改變；修復(fù)時切除含有損傷堿基的那一段DNA。(5)核苷酸切除修復(fù)(大腸桿菌)核苷酸切除修復(fù)(基因組修復(fù)–人)核苷酸切除修復(fù)(轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)-人類)GGR和TCR的共同修復(fù)通路錯配修復(fù)校正活性所漏校的堿基,使復(fù)制的保真性提高102～103倍錯配修復(fù)系統(tǒng)(MRSMismatchRepairSystem)DNApol

7、(ξ=10-8)經(jīng)第二次校正ξ=10-11?錯配修復(fù)系統(tǒng)組成（Mismatchrepairsystem）DNA腺嘌呤甲基化酶(m6A甲基化酶)DNApolymeraseⅢ填補(bǔ)單鏈DNA缺口HelicaseSSB外切核酸酶(Ⅰ和Ⅶ)連接酶MCE(mismatchcorrectenzyme)3subunitsmutH,L,S掃描新生鏈中錯配堿基識別新生鏈中非m6A的GATC序列酶切含錯配堿基的DNA區(qū)段錯配修復(fù)錯配修復(fù)大腸桿菌DNA甲基化位點(diǎn)新合成的DNAMis-pairedbases錯配修復(fù)重組修復(fù)機(jī)制重組修復(fù)☆DNA于復(fù)制時會越過受損區(qū)域進(jìn)行復(fù)制☆經(jīng)重組修

8、復(fù)，受損的DNA仍然存在于子代的一個細(xì)胞中?！钪亟M修復(fù)不會浪費(fèi)時間