DNA的損傷與修復(fù).ppt

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1、分子生物學(xué)作業(yè)內(nèi)容：第五章DNA的損傷與修復(fù)制作人：生科四班學(xué)生陳玥40908199周紅40908200李茜40908201李姍姍40908202李婷婷40908203第五章DNA的損傷與修復(fù)§1.DNA損傷的產(chǎn)生§2.基因的突變§3.DNA損傷的修復(fù)§4.損傷跨越§5.DNA修復(fù)缺陷與癌癥的關(guān)系概況作為遺傳物質(zhì)的DNA具有高度的穩(wěn)定性，但是，細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境中各種因素依然可以造成DNA的損傷。如果DNA的損傷得不到有效的修復(fù)，就會造成DNA分子上可遺傳的永久性結(jié)構(gòu)變化，稱為突變（mutation）。少數(shù)突變有可能對細(xì)胞是有利的。但絕大部分突變是有害的。細(xì)胞有多種形式的修復(fù)系統(tǒng)，使絕大多

2、數(shù)損傷能夠及時(shí)修復(fù)。研究DNA損傷與修復(fù)的機(jī)制，有兩個(gè)方面的實(shí)際意義。其一，防止DNA的損傷，是預(yù)防不少疾病的有效途徑。其二，在育種工作中，常常要誘發(fā)突變再篩選有優(yōu)良性狀的植株或微生物株系?！?.1DNA損傷的產(chǎn)生DNA損傷指在內(nèi)外因素的影響下，體內(nèi)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生的任何改變。若堿基的改變是兩種嘌呤或兩種嘧啶之間的互換，稱作轉(zhuǎn)換（transitions）。若發(fā)生了嘌呤和嘧啶之間的互換，則稱作顛換（transversions）。引起DNA損傷的因素很多，包括DNA分子本身在復(fù)制過程中發(fā)生的自發(fā)性改變，以及細(xì)胞內(nèi)各種代謝物質(zhì)和外界理化因素引起的損傷。5.1.1DNA分子的自發(fā)性損傷D

3、NA的自發(fā)性損傷可以發(fā)生在復(fù)制過程中，也可以由細(xì)胞自身產(chǎn)生的活性氧或代謝產(chǎn)物造成。根據(jù)DNA損傷的狀況，和引起DNA損傷的原因，可以將DNA的自發(fā)性損傷分作6種類型。5.1.1.1互變異構(gòu)移位互變異構(gòu)移位（tautomericshift）是堿基發(fā)生了烯醇式-酮式結(jié)構(gòu)互變，造成堿基配對發(fā)生改變，使復(fù)制后的子鏈上出現(xiàn)錯誤。生理?xiàng)l件下，堿基上的基團(tuán)主要以酮式和氨基的形式存在，但也可能發(fā)生瞬間的互變異構(gòu)，造成堿基錯配。如圖所示，若A以稀有的亞氨基形式出現(xiàn)，即可與C配對，經(jīng)過DNA的兩輪復(fù)制，在1/4的子代分子中，A-T對變成了G-C對。因此在DNA復(fù)制時(shí)，若模板上出現(xiàn)烯醇式或亞氨基異構(gòu)體時(shí)，

4、子鏈上就可能產(chǎn)生錯配的堿基對。5.1.1.2自發(fā)脫氨基DNA分子中堿基的環(huán)外氨基有時(shí)會自發(fā)脫落，結(jié)果使C變?yōu)閁，A變?yōu)镮，G變?yōu)閄（黃嘌呤）。在DNA復(fù)制時(shí)，母鏈的上述變化會在子鏈中產(chǎn)生錯誤而導(dǎo)致?lián)p傷。A→I-C，下一輪G-C，引起AT→GC的變；C→U-A，下一輪T-A，引起GC→AT的突變；G→X-C，下一輪G-C，損傷不擴(kuò)大。5.1.1.3DNA復(fù)制的打滑在DNA復(fù)制時(shí)，有時(shí)會出現(xiàn)模板鏈或新生鏈堿基的環(huán)出（loopingout）現(xiàn)象，被稱作DNA聚合酶的“打滑”（slippage）。如圖所示，第一次復(fù)制時(shí)新生鏈一個(gè)或數(shù)個(gè)堿基的環(huán)出，在第二次復(fù)制時(shí)，可引起同樣數(shù)量堿基的插入。第一

5、次復(fù)制時(shí)模板鏈一個(gè)或數(shù)個(gè)堿基的環(huán)出，在第二次復(fù)制時(shí)，可引起同樣數(shù)量堿基的缺失。這種錯誤易發(fā)生在模板上有堿基串聯(lián)重復(fù)的部位，這些部位即使發(fā)生堿基的環(huán)出，后面的堿甚配對仍然是正確的。5.1.1.4活性氧引起的DNA損傷活性氧指反應(yīng)活性很高的含氧自由基和H2O2，不少含氧自由基可在細(xì)胞正常代謝過程中生成。含氧自由基可造成堿基的氧化，如7,8-二氫-8-氧鳥嘌呤（7,8-oxoG,GO）就是一種氧化堿基，可與C或A配對，造成G-C→T-A的顛換，DNApolI和DNApolII的校正活性不能校正其錯配，故這種損傷可以積累。5.1.1.5堿基丟失DNA在生理?xiàng)l件下可通過自發(fā)性水解，使嘌呤堿和嘧

6、啶堿從磷酸脫氧核糖骨架上脫落下來。細(xì)胞受熱或pH降低，可加劇脫嘌呤反應(yīng)，強(qiáng)致癌劑黃曲霉毒素B1也能加劇脫嘌呤反應(yīng)。5.1.1.6堿基的烷基化細(xì)胞內(nèi)一些天然的烷基化試劑，如S-腺苷甲硫氨酸，可使DNA分子中的某些堿基甲基化，造成堿基錯配，經(jīng)DNA復(fù)制，形成堿基對的改變。5.1.2物理因素引起的DNA損傷DNA分子容易吸收波長在260nm左右的紫外線（UV），大劑量的UV照射，可以使DNA分子一條鏈上相鄰的兩個(gè)嘧啶共價(jià)結(jié)合，形成環(huán)丁烷嘧啶二聚體。相鄰的兩個(gè)T或兩個(gè)C，以及C和T之間均可形成嘧啶二聚體，但最易形成的是T-T二聚體和6-4光產(chǎn)物電離輻射如X射線和γ射線等，可以引起DNA的直接

7、損傷和間接損傷。DNA鏈的斷裂會隨著照射劑量的增大而加劇。若DNA雙鏈中只有一條鏈斷裂，稱為單鏈斷裂，若兩條鏈在同一處或緊密相鄰處同時(shí)斷裂，則為雙鏈斷裂。5.1.3化學(xué)因素引起的DNA損傷許多天然的或合成的有機(jī)和無機(jī)化學(xué)物質(zhì)均可與DNA發(fā)生反應(yīng)，改變其結(jié)構(gòu)。能誘發(fā)DNA損傷的化學(xué)物質(zhì)稱化學(xué)誘變劑（mutagen），常見的化學(xué)誘變劑可以大致分為3類5.1.3.1堿基類似物堿基類似物（baseanalog）能在DNA復(fù)制時(shí)取代正常堿基與模板鏈的堿基配對，從而摻