《DNA的損傷與修復(fù)》PPT課件

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1、第六章DNA的損傷與修復(fù)ThedamageandrepairofDNADNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生的任何改變。主要分為兩種：?jiǎn)蝹€(gè)堿基的改變雙螺旋結(jié)構(gòu)的異常扭曲DNA損傷的概念：DNA存儲(chǔ)著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，維護(hù)DNA分子的完整性對(duì)細(xì)胞至關(guān)緊要；修復(fù)DNA損傷的能力是生物能保持遺傳穩(wěn)定性所在；DNA分子的變化并不是全部都能被修復(fù)成原樣的，因此生物才會(huì)有變異、有進(jìn)化。DNA損傷修復(fù)的重要性5.1DNA損傷的原因5.1.1DNA分子自發(fā)性損傷1.DNA復(fù)制中的錯(cuò)誤堿基配對(duì)的錯(cuò)誤概率約為10-1_10-2

2、；在DNA聚合酶的校對(duì)作用下，錯(cuò)配概率降到10-5_10-6；再經(jīng)過(guò)DNA結(jié)合蛋白和其他因素作用下，錯(cuò)配率仍在10-10。（1）堿基的異構(gòu)互變DNA每種堿基有幾種形式，稱互變異構(gòu)體，異構(gòu)體中原子的位置及原子之間的鍵有所不同。堿基各自的異構(gòu)體間可以自發(fā)發(fā)生變化（烯醇式與酮基間互變）;A=CT=G上述配對(duì)發(fā)生在DNA復(fù)制時(shí)，會(huì)造成子代DNA序列與親代DNA不同的錯(cuò)誤損傷.同型異構(gòu)體轉(zhuǎn)換=O-OH同型異構(gòu)體轉(zhuǎn)換-NH2-NH異構(gòu)互變?cè)斐傻膹?fù)制損傷（2）堿基的脫氨基作用堿基的環(huán)外氨基自發(fā)脫落，C變?yōu)閁，A變?yōu)榇?/p>

3、黃嘌呤（H），G變?yōu)辄S嘌呤（X）。復(fù)制時(shí)，U與A配對(duì)、H和X都與C配對(duì)會(huì)導(dǎo)致子代DNA序列的錯(cuò)誤變化。（3）脫嘌呤與脫嘧啶(堿基丟失)自發(fā)水解使嘌呤和嘧啶從DNA鏈的核糖磷酸骨架上脫落。哺乳類動(dòng)物細(xì)胞，在30oC下，20h內(nèi)DNA鏈自發(fā)脫落嘌呤約1000個(gè)，嘧啶約500個(gè)。（4）活性氧引起的堿基修飾與鏈斷裂細(xì)胞呼吸的副產(chǎn)物O2-,H2O2造成DNA損傷，產(chǎn)生一些堿基修飾物（胸腺嘧啶乙二醇、羥甲基尿嘧啶等），還可引起DNA單鏈斷裂等損傷;這些損失的積累可導(dǎo)致老化。2.物理因素引起的DNA損傷（1）紫外線（

4、UV）引起的DNA損傷DNA受到大劑量紫外線（260nm）照射時(shí)，同一條鏈上相鄰的嘧啶以共價(jià)鍵連成二聚體；TT,CC,CT之間都可形成二聚體。復(fù)制時(shí)，此處產(chǎn)生空耗過(guò)程，DNA不能復(fù)制，細(xì)胞不能分裂，導(dǎo)致凋亡。紫外線引起的DNA損傷－－最易形成胸腺嘧啶二聚體（TT）（2）電輻射引起的DNA損傷堿基變化細(xì)胞中的水經(jīng)輻射解離后產(chǎn)生大量OH-自由基，使DNA鏈上的堿基氧化修飾、形成過(guò)氧化物的、導(dǎo)致堿基環(huán)的破壞和脫落等。脫氧核糖變化脫氧核糖上的每個(gè)碳原子和羥基上的氫都能與OH-反應(yīng)，導(dǎo)致脫氧核糖分解，最后會(huì)引起D

5、NA鏈斷裂。DNA鏈斷裂脫氧核糖破壞或磷酸二酯鍵斷開(kāi)而導(dǎo)致DNA鏈斷裂。一條鏈斷裂稱單鏈斷裂（singlestrandbroken）；DNA雙鏈在同一處或相近處斷裂稱為雙鏈斷裂（doublestrandbroken）膠聯(lián)（binding）同一條DNA鏈上或兩條DNA鏈上的堿基間以共價(jià)鍵結(jié)合；DNA與蛋白質(zhì)之間也以共價(jià)鍵相連；組蛋白、染色質(zhì)中的非組蛋白、調(diào)控蛋白、與復(fù)制和轉(zhuǎn)錄有關(guān)的酶都會(huì)與DNA以共價(jià)鍵連接。膠聯(lián)是細(xì)胞受電離輻射后在顯微鏡下看到的染色體畸變的分子基礎(chǔ)，會(huì)影響細(xì)胞的功能和DNA復(fù)制。輻射引起

6、DNA分子結(jié)構(gòu)的多種變化（2）烷基劑對(duì)DNA的損傷（1）堿基類似物、修飾劑對(duì)DNA的損傷（3）嵌合劑對(duì)DNA的損傷。3.化學(xué)因素引起的DNA損傷(1)堿基類似物對(duì)DNA的損傷某些化學(xué)物質(zhì)和正常的堿基在結(jié)構(gòu)上類似，有時(shí)會(huì)替代正常堿基而摻入DNA分子，一旦這些堿基類似物進(jìn)人DNA后，由于它們的配對(duì)能力不同于正常堿基，便引起DNA復(fù)制過(guò)程中其對(duì)應(yīng)位置上插入不正確堿基。例如5-溴尿嘧啶（BU）和5-溴脫氧尿嘧啶（BrdU）是T結(jié)構(gòu)類似物。細(xì)菌在含BU的培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí)，部分DNA中的T被BU取代，BU有兩種互變異

7、構(gòu)體，一種是酮式結(jié)構(gòu)（第6位上有一個(gè)酮基），它可以代替T而摻入DNA，并與A配對(duì)；當(dāng)BU發(fā)生互變異構(gòu)成為烯醇式（第6位上是一個(gè)羥基）后，就容易和G配對(duì)。通常以酮式存在，有時(shí)也以烯醇式存在。當(dāng)BU先以酮式摻入DNA，繼而又變成烯醇式時(shí)，進(jìn)一步復(fù)制使DNA中A-T對(duì)變成G-C對(duì)。同樣道理也引起G-C向A-T的轉(zhuǎn)換，BU可以使細(xì)菌的突變率提高近萬(wàn)倍。除BU外，還有5-溴脫氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶及它們的脫氧核苷。另一種被廣泛應(yīng)用的堿基類似物是2-氨基嘌呤（2-AP），是一種腺嘌呤A類似物，可和胸腺嘧

8、啶T配對(duì)。可再和胞嘧啶C配對(duì)，產(chǎn)生A-T、G-C的轉(zhuǎn)換，或2-AP以和胞嘧啶C配對(duì)形式進(jìn)入DNA后再和胸腺嘧啶T配對(duì)后產(chǎn)生G-C、A-T的轉(zhuǎn)換。(2)烷化劑引起的DNA損傷（特異性錯(cuò)配）某些誘變劑不摻入DNA，而通過(guò)改變堿基的結(jié)構(gòu)從而引起特異性錯(cuò)配，如烷化劑（是一類親電子的化合物，具有一個(gè)或多個(gè)活性烷基）。它們的誘變作用是使DNA中的堿基烷化?；钚酝榛环€(wěn)定，能轉(zhuǎn)移到其他分子的電子密度較高的位置上，并置換其中的氫原子，使其成為不穩(wěn)定的物質(zhì)。