《高級(jí)生理學(xué)》PPT課件.ppt

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1、姓名:孫芳、蘇雅專業(yè):基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)高級(jí)生理學(xué)小專論Cortistatin—皮質(zhì)抑素皮質(zhì)抑素(cortistatin,CST)是一種新的生長(zhǎng)抑素家族神經(jīng)內(nèi)分泌多肽,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官及免疫系統(tǒng)中,能夠與生長(zhǎng)抑素受體、生長(zhǎng)素受體及MrgX2受體結(jié)合,發(fā)揮調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能、誘導(dǎo)免疫耐受及抑制炎癥反應(yīng)的作用。作為一種抗炎因子,CST可能在敗血癥、克羅恩病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中發(fā)揮作用。CST亦能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移,提示CST在心血管疾病的發(fā)生和治療中可能具有一定的意義CST分子生物學(xué)特性組織分布受體及信號(hào)通路生物學(xué)效應(yīng)病理生理學(xué)意義

2、cortistatinCST是deLecea等于1996年發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌多肽,因最初發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)能發(fā)揮選擇性的皮質(zhì)抑制作用而得名。目前,CST已經(jīng)從人、小鼠及大鼠的組織中被克隆出來。CST基因定位于人染色體的1p36,其初級(jí)表達(dá)人CST基因位于染色體1p36,產(chǎn)物前皮質(zhì)抑素原由116個(gè)氨基酸殘基組成,其序列同前生長(zhǎng)抑素原具有高度同源性。CST的分子生物學(xué)特性前皮質(zhì)抑素原含有N-末端分泌信號(hào)序列和成對(duì)的堿性氨基酸殘基(KR、RK、KK、RR),這些成對(duì)堿性氨基酸殘基是激素原轉(zhuǎn)化酶的作用位點(diǎn)。去信號(hào)肽序列后,皮質(zhì)抑素原進(jìn)一步裂解產(chǎn)生成熟的CST:在大鼠

3、和小鼠為14肽CST(CST-14)和29肽的CST(CST-29),在人為17肽的CST(CST-17)和29肽的CST(CST-29)。CST的分子生物學(xué)特性CST-14與SST-14有11個(gè)氨基酸殘基相同,其中包括FWKT四聚體結(jié)構(gòu)和兩個(gè)同源性胱氨酸殘基。FWKT四聚體結(jié)構(gòu)SST與其受體結(jié)合的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu);而兩個(gè)同源性胱氨酸殘基則可形成肽環(huán)。CST的分子生物學(xué)特性盡管CST與SST氨基酸序列具有明顯的相似性,但是由于CST和SST基因序列在N-末端完全不同,而且其染色體定位也不相同(例如:小鼠CST基因定位于4號(hào)染色體,而SST基因定位于16號(hào)

4、染色體),因而CST和SST是兩種不同的生物活性小分子。CST的分子生物學(xué)特性CST在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(皮質(zhì)和海馬)中高度表達(dá),在下丘腦室旁核的少許細(xì)胞中有所表達(dá),在丘腦、中腦、腦干、小腦及脊髓中幾乎沒有表達(dá)]。近來,研究者在外周組織中亦發(fā)現(xiàn)了CSTmRNA的表達(dá),這些外周組織包括免疫系統(tǒng)、心臟、腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺、胰腺、睪丸、肝臟、胃腸道、肺及腎臟。Allia等在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中也檢測(cè)到了CST的表達(dá)。CST的表達(dá)（組織分布）CST的受體及表達(dá)目前已知的CST受體有3種,分別為生長(zhǎng)抑素受體(somatostatinreceptor,SST-R)

5、、Mas相關(guān)基因X2受體(Mas-relatedgeneX2receptors,MrgX2)及生長(zhǎng)激素促分泌物受體1a(growthhormonesecretagoguereceptor1a,GHS-R1a)。CST的受體及信號(hào)通路CST具有與SST相同的半胱氨酸環(huán)狀結(jié)構(gòu)及Phe-Trp-Lys-Thr基團(tuán),能在納摩水平與全部SST-R結(jié)合。SST-R屬于G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜受體,具有不同基因編碼的5種亞型(SST-R1-5),在中樞及外周組織中廣泛表達(dá)。不同亞型的受體選擇性與配體結(jié)合后,經(jīng)不同GA亞型激活第二信使途徑:cAMP依賴的蛋白激酶、腺苷

6、環(huán)化酶和磷脂酶C。SST-R人類MrgX2也是CST的受體。MrgX2是Mas相關(guān)基因家族的一員,是感覺神經(jīng)元特異的Gq蛋白偶聯(lián)受體。免疫組化方法發(fā)現(xiàn),MrgX2蛋白僅存在于脊髓背根神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)垂體及睪丸中。MrgX2可能介導(dǎo)了CST對(duì)痛覺感知的調(diào)節(jié)。然而,MrgX2僅在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中表達(dá);在CST廣泛分布的腦組織中MrgX2反而沒有表達(dá);CST的功能活性遠(yuǎn)低于MrgX2的另一種配體腎上腺髓質(zhì)素前體。因此,MrgX2是否為CST的特異性受體仍存在爭(zhēng)議MrgX2GHS-R為G蛋白偶聯(lián)受體,是生長(zhǎng)素的內(nèi)源性特異性結(jié)合位點(diǎn),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系

7、統(tǒng)中均有表達(dá)。CST能將生長(zhǎng)素從GHS-R1a上替換下來,然而直接證實(shí)CST與GHS-R1a結(jié)合的離體證據(jù)尚缺乏。CST與GHS-R1a結(jié)合所需濃度是同SST-R結(jié)合所需濃度的10倍。GHS-R1a與配體結(jié)合后可激活胞漿中的環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號(hào)通路。GHS-R(一)CST對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用(二)CST對(duì)炎癥/免疫系統(tǒng)的作用(三)CST對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用(四)CST對(duì)組織缺血性損傷的作用CST的生物學(xué)效應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)CST能夠影響學(xué)習(xí)和記憶過程1996:DeLecea采用原位雜交技術(shù)證實(shí)CST存在于大腦皮質(zhì)和海馬中,并且在海馬組織中與G-氨基丁酸(

8、GABA)表達(dá)于同一神經(jīng)元。1997:Flood在CD-1小鼠躲避訓(xùn)練模型中,腦室內(nèi)給予CST能夠顯著增強(qiáng)海馬組織中的GA