華法林應(yīng)用指南.doc

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1、華法林抗凝治療的實(shí)際應(yīng)用用藥參考藥物與臨床一、作用機(jī)制華法林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(α一苯基丙酮)－4一羥基香豆素。華法林(coumadin)通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K無(wú)法還原為有活性的還原型(氫醌型)維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應(yīng)用，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無(wú)活性)，而達(dá)到抗凝的目的。二、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)華法林口服生物利用度好，起效和作用時(shí)間可以預(yù)測(cè)，在健康個(gè)體，口服90分鐘后血濃度達(dá)到高峰。消旋體的華法林半衰期為36—42小時(shí)，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。胎兒血藥濃度接近母體值，但人

2、乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。華法林幾乎完全通過(guò)代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過(guò)腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量的華法林以原型從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。華法林的劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，受許多因素影響，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)?？鼓饔靡话惆l(fā)生在給藥后24小時(shí)以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長(zhǎng)至72—96小時(shí)，因此華法林不宜單獨(dú)用于急性抗栓的情況。急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(維持INR于治療范圍兩日以上)，以便停肝素后華法林能達(dá)到有效抗栓水平。三、華法林的監(jiān)測(cè)使用華法林必須監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)調(diào)整用藥劑量。INR=P

3、TRISI，其中ISI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性(敏感性)；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值。華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(Ⅱ)的下降，其半衰期約為72小時(shí)。由于因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6—8小時(shí))，應(yīng)用華法林后，因子Ⅶ和蛋白C的水平很快下降，用藥后早期測(cè)定的PT(INR)主要反映血漿因子Ⅶ的水平，此時(shí)的INR不能反映體內(nèi)真實(shí)的抗栓水平。換言之，即便INR達(dá)到目標(biāo)范圍，由于因子Ⅱ的水平尚未降低到有效水平，此時(shí)華法林的抗栓效果還未達(dá)標(biāo)。(一)華法林的用藥和劑量調(diào)整中國(guó)人華法林的初始劑量建議為3mg；大于75歲的老年人和出血的高?；颊邞?yīng)從2mg開始，每天一次口服，目標(biāo)INR

4、依病情而定，一般為2．O一3．0。不推薦使用初始沖擊量，否則可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明顯下降，造成一過(guò)性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。應(yīng)了解病人的年齡、身體狀況、患病史、治療和用藥史、生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史。華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。華法林應(yīng)用得當(dāng)雖然也很安全，但在醫(yī)生沒(méi)有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測(cè)條件的地方不要用華法林抗凝。變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測(cè)使用華法林，試驗(yàn)證明這種方法無(wú)效，也不是絕對(duì)安全。用藥前常規(guī)測(cè)定INR，第3天必須測(cè)定INR，如果此時(shí)INR在1．5以下，應(yīng)該增加0．5mg／d；如果INR在1．5以上，可以暫

5、時(shí)不增加劑量，等待7天后INR測(cè)定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg／d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過(guò)小，會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要的時(shí)間和增加測(cè)定INR的次數(shù)。根據(jù)INR值確定下次服用華法林的劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查一次INR。如遇INR過(guò)高或過(guò)低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為O．5—1mg/d。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該參考先前一段時(shí)間測(cè)定的INR

6、數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過(guò)3．5～4．0，可以暫時(shí)不調(diào)整劑量，3—7天后再查INR。INR測(cè)定也不宜過(guò)勤。許多因素，包括旅行、膳食、環(huán)境、身體狀況、患其他疾病和用藥，都會(huì)使INR發(fā)生變化。當(dāng)有影響用藥反應(yīng)的因素存在時(shí)，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時(shí)，應(yīng)額外多做幾次INR，以便及時(shí)調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標(biāo)范圍以內(nèi)。(二)影響INR的部分因素某些藥物可通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子的合成、增加代謝清除和干擾其他止血途徑影響華法林的藥代動(dòng)力學(xué)。食物中維生素K攝人和吸收的波動(dòng)影響華法林的療效。肝功能不全使維生素K依賴的

7、凝血因子合成障礙，對(duì)華法林的反應(yīng)增強(qiáng)。高代謝狀態(tài)如甲狀腺功能亢進(jìn)增加凝血因子的代謝，增強(qiáng)華法林的療效。維生素K能夠拮抗華法林的抗凝藥效，從而降低抗凝作用。為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強(qiáng)度，病人有必要保持飲食的相對(duì)平衡，尤其是保持富含維生素K的綠色蔬菜的攝入量相對(duì)平衡。1．疾病因素疾病等內(nèi)源性因素直接導(dǎo)致血液的高凝或低凝狀態(tài)，進(jìn)而與華法林產(chǎn)生可能的拮抗或協(xié)同性作用。表l列出了增強(qiáng)和減弱華法林抗凝作用的部分疾病。前者