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1、GProtein-coupled Receptors(GPCRs)SchematicrepresentationoftheGPCR●G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為有7個(gè)呈α螺旋的跨膜結(jié)構(gòu)(TM1-TM7)、3個(gè)胞外環(huán)(ECL1-ECL3)、3個(gè)胞內(nèi)環(huán)(ICL1-ICL3)、1個(gè)C端和1個(gè)N端。GPCRs的胞內(nèi)環(huán)和C端與三聚體G蛋白偶聯(lián),在與配體結(jié)合后通過激活所偶聯(lián)的G蛋白,啟動(dòng)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮生物效應(yīng)。GPCRs是分布于組織最廣泛的受體家族,目前報(bào)道的有2000多種。根據(jù)序列和結(jié)構(gòu)的相似性,可分為5個(gè)亞家族:視紫紅質(zhì)家族、分泌素亞家族、谷氨酸鹽亞家族
2、、粘附(adhesion)亞家族、卷曲(frizzled)亞家族。人類基因組中約有1200個(gè)基因?qū)儆贕PCR,它們將各種細(xì)胞外信號(hào),如光、生物胺、肽類、糖蛋白、脂類、核苷酸、離子、蛋白酶等跨膜傳遞到細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)分子,引起細(xì)胞內(nèi)的一系列變化,調(diào)節(jié)各種生理過程。GPCRs是目前小分子藥物開發(fā)過程中最成功的一類蛋白質(zhì)藥靶,當(dāng)今藥物市場(chǎng)約30%的小分子藥物為GPCRs的激動(dòng)劑或拮抗劑，這些藥物在臨床疾病治療中發(fā)揮十分重要的作用。GPCRs潛在有眾多藥靶亟待發(fā)掘。1、GPCRs的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)GPCRs的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：相同的結(jié)構(gòu)骨架,7個(gè)α螺旋的跨膜結(jié)構(gòu)、1個(gè)N端、3個(gè)胞內(nèi)環(huán)、3個(gè)胞外環(huán)
3、以及1個(gè)C端。GPCRs的不同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：精細(xì)結(jié)構(gòu)、種類和功能不相同?；蛟诒磉_(dá)過程中,基因突變(單核苷酸多態(tài)性)、翻譯后修飾(包括磷酸化和糖基化)、剪接和裝配不同。目前研究較多的視紫紅質(zhì)受體、腎上腺素受體腺苷受體（晶體結(jié)構(gòu)解析)。分子開關(guān)：在GPCRs的基礎(chǔ)狀態(tài)中,內(nèi)部分子存在著1種非共價(jià)地相互作用即為分子開關(guān),分子開關(guān)是通過激活機(jī)制或失活機(jī)制精確控制細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的氨基酸序列。當(dāng)這種非共價(jià)地相互作用被破壞后,GPCRs才能被激活。2、受體激活時(shí)一系列的結(jié)構(gòu)變化激活劑與GPCRs連接、激活受體通過一系列結(jié)構(gòu)中間體介導(dǎo)。這些中間體狀態(tài)涉及激活劑上的化學(xué)取代基
4、與GPCRs的特定氨基酸之間相互作用;穩(wěn)定基礎(chǔ)狀態(tài)的非共價(jià)鍵連接的內(nèi)部分子相互作用的裂解（打開分子開關(guān)）;跨膜區(qū)新的內(nèi)部分子相互作用的形成。結(jié)構(gòu)上不同的激活劑的連接可能需要不同的內(nèi)部分子相互作用的破裂,從而導(dǎo)致不同的受體結(jié)構(gòu)和對(duì)下面區(qū)域的信號(hào)蛋白的不同效力。3、受體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（1）G蛋白（鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白）：是指異源三聚體G蛋白,由α、β和γ三個(gè)亞基組成。其中α亞基與GTP結(jié)合能啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),而與GDP結(jié)合則終止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。G???-GDP?G?-GTP+?+?G蛋白有多種，差異主要表現(xiàn)在?亞基上。通常根據(jù)α亞基的不同,把G蛋白分成四類:G(α)s,G(α)i,G(
5、α)q和G(α)12/13。分別激活不同的下游效應(yīng)分子:Gs和Gi能激活或抑制相應(yīng)的腺嘌呤環(huán)化酶,調(diào)控胞內(nèi)cAMP濃度;Gq介導(dǎo)PLC活化,調(diào)控IP3和DAG以及隨后的胞內(nèi)鈣離子釋放;G12/13活化小G蛋白R(shí)ho的鳥苷酸置換因子(GEF)。小G蛋白也是一類GTP結(jié)合蛋白,為分子量20～29kD的單體。該家族包括有50多個(gè)蛋白,分為Ras、Rac/Rho、Rab、Arf和Ran五個(gè)亞家族。在G蛋白和小G蛋白之間有相當(dāng)多的交互作用,G蛋白的激活可導(dǎo)致小G蛋白的活化,而有些小G蛋白能結(jié)合G蛋白的亞基。Ras、Rac、Rho、cdc42等小G蛋白參與很多免疫細(xì)胞的功能,如天然免
6、疫、抗原提呈、細(xì)胞遷移。細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子可通過結(jié)合受體激活Ras,導(dǎo)致下游MAPK的活化,從而引起細(xì)胞增殖。G蛋白-效應(yīng)蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的方式：①激活腺苷酸環(huán)化酶（?-R）ACGs蛋白PDE（IV）ATP?cAMP?5’-AMPAPK②抑制腺苷酸環(huán)化酶（?2-R）ACGi蛋白ATP?cAMP③激活鈣和肌醇磷脂代謝（ATII-R）PLCG蛋白（Gq）PIP2?IP3+DAG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CPKCa④G蛋白介導(dǎo)的離子通道K+（M-R）、Ca2+（?-R）、Na+（N-R）、Cl-（GABA-R）等離子通道。直接調(diào)節(jié)（M-R）；間接調(diào)節(jié)（?-R）4、InactivationofGPCRs
7、ContinuousexposureofaGPCRtoanagonistproducesaself-limitedsignalthatmaybedisruptedindiseasestates.（1）DesensitizationTheprocessknownasdesensitization,takingplacewithinatimeframeofsecondstominutesfollowingagonistexposure,occurswhenthereceptoruncouplesfromitsGprotein.Th
