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1、G蛋白耦聯(lián)受體簡介人κ-阿片肽受體與JDTic的復(fù)合物人κ-阿片肽受體與JDTic的復(fù)合物G蛋白偶聯(lián)受體（GProtein-CoupledReceptors，GPCRs）,是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱。這類受體的共同點是其立體結(jié)構(gòu)中都有七個跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端和連接第5和第6個跨膜螺旋的胞內(nèi)環(huán)上都有G蛋白（鳥苷酸結(jié)合蛋白）的結(jié)合位點。目前為止，研究顯示G蛋白偶聯(lián)受體只見于真核生物之中，而且參與了很多細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。在這些過程中，G蛋白偶聯(lián)受體能結(jié)合細胞周圍環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)并激活細胞內(nèi)的一系列信號通路，最終引起細胞狀態(tài)的
2、改變。已知的與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的配體包括氣味，費洛蒙，激素，神經(jīng)遞質(zhì)，趨化因子等等。這些受體可以是小分子的糖類，脂質(zhì)，多肽，也可以是蛋白質(zhì)等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶聯(lián)受體也可以被非化學(xué)性的刺激源激活，例如在感光細胞中的視紫紅質(zhì)可以被光所激活。與G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的疾病為數(shù)眾多，并且大約40%的現(xiàn)代藥物都以G蛋白偶聯(lián)受體作為靶點。[1]G蛋白耦聯(lián)受體的下游信號通路有多種。與配體結(jié)合的G蛋白耦聯(lián)受體會發(fā)生構(gòu)象變化，從而表現(xiàn)出鳥苷酸交換因子(GEF)的特性，通過以三磷酸鳥苷(GTP)交換G蛋白上本來結(jié)合著的二磷酸鳥苷(G
3、DP)使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離。這一過程使得G蛋白(特別地，指其與GTP結(jié)合著的α亞基)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，并參與下一步的信號傳遞過程。具體的傳遞通路取決于α亞基的種類(Gαs,Gαi/o,Gαq/11,Gα12/13).其中兩個主要的通路分別涉及第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)和磷脂酰肌醇。參見AC系統(tǒng)（腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)）。2分類G蛋白偶聯(lián)受體中的七個跨膜α螺旋G蛋白偶聯(lián)受體中的七個跨膜α螺旋根據(jù)對人的基因組進行序列分析所得的結(jié)果，人們預(yù)測出了近千種G蛋白耦聯(lián)受體的基因。這些G蛋白耦聯(lián)受體可以被劃分為六個類型，分屬其中的G
4、蛋白耦聯(lián)受體的基因序列之間沒有同源關(guān)系。A類(或第一類)(視紫紅質(zhì)樣受體)B類(或第二類)(分泌素受體家族)C類(或第三類)(代謝型谷氨酸受體)D類(或第四類)(真菌交配信息素受體)E類(或第五類)(環(huán)腺苷酸受體)F類(或第六類)(Frizzled/Smoothened家族)其中第一類即視紫紅質(zhì)樣受體包含了絕大多數(shù)種類的G蛋白耦聯(lián)受體。它被進一步分為了19個子類A1-A19。[11]最近，有人提出了一種新的關(guān)于G蛋白耦聯(lián)受體的分類系統(tǒng)，被稱為GRAFS，即谷氨酸(Glutamate)，視紫紅質(zhì)(Rhodopsin)，粘附(
5、Adhesion),Frizzled/Taste2以及分泌素(Secretin)的英文首字母縮寫。[12]一些基于生物信息學(xué)的研究著眼于預(yù)測那些具體功能尚未明了的G蛋白偶聯(lián)受體的分類。研究者使用被稱為偽氨基酸組成的方法利用G蛋白偶聯(lián)受體的氨基酸系列來預(yù)測它們在生物體內(nèi)可能的功能以及分類。3結(jié)構(gòu)G蛋白偶聯(lián)受體均是膜內(nèi)在蛋白（Integralmembraneprotein），每個受體內(nèi)包含七個α螺旋組成的跨膜結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域?qū)⑹荏w分割為膜外N端（N-terminus），膜內(nèi)C端（C-terminus），3個膜外環(huán)（Loop）
6、和3個膜內(nèi)環(huán)。受體的膜外部分經(jīng)常帶有糖基化修飾。膜外環(huán)上包含有兩個高度保守的半胱氨酸殘基，它們可以通過形成二硫鍵穩(wěn)定受體的空間結(jié)構(gòu)。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白耦聯(lián)受體有著相似的結(jié)構(gòu)，也包含有七個跨膜螺旋，但同時也包含有一個跨膜的通道可供離子通過。與G蛋白偶聯(lián)受體相似，脂聯(lián)素受體（例如ADIPOR1和ADIPOR2）也包含七個跨膜域，但是它們以相反的方向跨于膜上（即N端在膜內(nèi)而C端在膜外），并且它們也不與G蛋白相互作用。早期關(guān)于G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)的模型是基于他們與細菌視紫紅質(zhì)（Bacter
7、iorhodopsin）之間微弱的相似（Analogy）關(guān)系的，其中后者的結(jié)構(gòu)已由電子衍射（蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫資料編號：PDB2BRD和PDB1AT9）和X射線晶體衍射（PDB1AP9）實驗所獲得。在2000年，第一個哺乳動物G蛋白偶聯(lián)受體——牛視紫紅質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)（PDB1F88）被解出。2007年，第一個人類G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)（PDB2R4R和PDB2R4S）被解出。隨后不久，同一個受體的更高分辨率的結(jié)構(gòu)（PDB2RH1）被發(fā)表出來。這個人G蛋白耦聯(lián)受體——β2腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質(zhì)的高度相似，不過兩者在第二個膜
8、外環(huán)的構(gòu)象上完全不同。由于第二膜外環(huán)組成了一個類似蓋子的結(jié)構(gòu)罩住了配體結(jié)合位點，這個構(gòu)象上的區(qū)別使得所有對從視紫紅質(zhì)建立G蛋白耦聯(lián)受體同源結(jié)構(gòu)模型的努力變得困難重重。一些激活的即結(jié)合了配體的G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)也已經(jīng)被研究清楚。這些結(jié)構(gòu)顯示了G蛋白耦聯(lián)受體的膜外部分與配體結(jié)合了之后會導(dǎo)致膜內(nèi)部分發(fā)生構(gòu)象
