《G蛋白耦聯(lián)受體》PPT課件

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1、GProtein-coupledReceptors(GPCRs)SchematicrepresentationoftheGPCR●G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的共同的結構特點為有7個呈α螺旋的跨膜結構(TM1-TM7)、3個胞外環(huán)(ECL1-ECL3)、3個胞內環(huán)(ICL1-ICL3)、1個C端和1個N端。GPCRs的胞內環(huán)和C端與三聚體G蛋白偶聯(lián),在與配體結合后通過激活所偶聯(lián)的G蛋白,啟動不同的信號轉導通路發(fā)揮生物效應。GPCRs是分布于組織最廣泛的受體家族,目前報道的有2000多種。根據(jù)序列和結構的相似性,可分為5個亞家族:視紫紅質家族、分泌素亞家

2、族、谷氨酸鹽亞家族、粘附(adhesion)亞家族、卷曲(frizzled)亞家族。人類基因組中約有1200個基因屬于GPCR,它們將各種細胞外信號,如光、生物胺、肽類、糖蛋白、脂類、核苷酸、離子、蛋白酶等跨膜傳遞到細胞內的效應分子,引起細胞內的一系列變化,調節(jié)各種生理過程。GPCRs是目前小分子藥物開發(fā)過程中最成功的一類蛋白質藥靶,當今藥物市場約30%的小分子藥物為GPCRs的激動劑或拮抗劑，這些藥物在臨床疾病治療中發(fā)揮十分重要的作用。GPCRs潛在有眾多藥靶亟待發(fā)掘。1、GPCRs的結構特點GPCRs的共同結構特點：相同的結構骨架,7個α螺旋的跨膜結

3、構、1個N端、3個胞內環(huán)、3個胞外環(huán)以及1個C端。GPCRs的不同結構特點：精細結構、種類和功能不相同。基因在表達過程中,基因突變(單核苷酸多態(tài)性)、翻譯后修飾(包括磷酸化和糖基化)、剪接和裝配不同。目前研究較多的視紫紅質受體、腎上腺素受體腺苷受體（晶體結構解析)。分子開關：在GPCRs的基礎狀態(tài)中,內部分子存在著1種非共價地相互作用即為分子開關,分子開關是通過激活機制或失活機制精確控制細胞內一系列信號傳遞的級聯(lián)反應的氨基酸序列。當這種非共價地相互作用被破壞后,GPCRs才能被激活。2、受體激活時一系列的結構變化激活劑與GPCRs連接、激活受體通過一系列

4、結構中間體介導。這些中間體狀態(tài)涉及激活劑上的化學取代基與GPCRs的特定氨基酸之間相互作用;穩(wěn)定基礎狀態(tài)的非共價鍵連接的內部分子相互作用的裂解（打開分子開關）;跨膜區(qū)新的內部分子相互作用的形成。結構上不同的激活劑的連接可能需要不同的內部分子相互作用的破裂,從而導致不同的受體結構和對下面區(qū)域的信號蛋白的不同效力。3、受體激活后的信號轉導（1）G蛋白（鳥嘌呤核苷調節(jié)蛋白）：是指異源三聚體G蛋白,由α、β和γ三個亞基組成。其中α亞基與GTP結合能啟動信號轉導,而與GDP結合則終止信號轉導。G???-GDP?G?-GTP+?+?G蛋白有多種，差異主要表現(xiàn)在?亞基

5、上。通常根據(jù)α亞基的不同,把G蛋白分成四類:G(α)s,G(α)i,G(α)q和G(α)12/13。分別激活不同的下游效應分子:Gs和Gi能激活或抑制相應的腺嘌呤環(huán)化酶,調控胞內cAMP濃度;Gq介導PLC活化,調控IP3和DAG以及隨后的胞內鈣離子釋放;G12/13活化小G蛋白Rho的鳥苷酸置換因子(GEF)。小G蛋白也是一類GTP結合蛋白,為分子量20～29kD的單體。該家族包括有50多個蛋白,分為Ras、Rac/Rho、Rab、Arf和Ran五個亞家族。在G蛋白和小G蛋白之間有相當多的交互作用,G蛋白的激活可導致小G蛋白的活化,而有些小G蛋白能結合

6、G蛋白的亞基。Ras、Rac、Rho、cdc42等小G蛋白參與很多免疫細胞的功能,如天然免疫、抗原提呈、細胞遷移。細胞因子或生長因子可通過結合受體激活Ras,導致下游MAPK的活化,從而引起細胞增殖。G蛋白-效應蛋白轉導信號的方式：①激活腺苷酸環(huán)化酶（?-R）ACGs蛋白PDE（IV）ATP?cAMP?5’-AMPAPK②抑制腺苷酸環(huán)化酶（?2-R）ACGi蛋白ATP?cAMP③激活鈣和肌醇磷脂代謝（ATII-R）PLCG蛋白（Gq）PIP2?IP3+DAG內質網(wǎng)CPKCa④G蛋白介導的離子通道K+（M-R）、Ca2+（?-R）、Na+（N-R）、Cl-

7、（GABA-R）等離子通道。直接調節(jié)（M-R）；間接調節(jié)（?-R）4、InactivationofGPCRsContinuousexposureofaGPCRtoanagonistproducesaself-limitedsignalthatmaybedisruptedindiseasestates.（1）DesensitizationTheprocessknownasdesensitization,takingplacewithinatimeframeofsecondstominutesfollowingagonistexposure,occurswh

8、enthereceptoruncouplesfromitsGprotein.Th