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1、抗抑郁藥的新藥研發(fā)主講人：張文博組員：于琪、張林雨、王鳳、張國志抑郁癥是一種常見的情感障礙性精神疾病。以心情抑郁、失去各種興趣和快樂感為特征,并常伴有睡眠異常、食欲減退、體重減輕等軀體癥狀。世界衛(wèi)生組織估計全球抑郁癥患者高達12.1億,是目前世界上十大疾病之一。抑郁癥嚴重影響患者生活質(zhì)量,給他們帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。更為嚴重的是,高達15%抑郁癥患者具有自殺傾向。好郁悶啊?。?！抗抑郁藥是眾多精神藥物的一個大類，主要用于治療抑郁癥和各種抑郁狀態(tài)。這里僅介紹療效確切，普遍公認的兩類藥物：1、第一代經(jīng)典抗抑郁藥：包括單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環(huán)類抗抑郁藥（
2、TCA）。2、第二代新型抗抑郁藥：由于新藥發(fā)展很快，新藥層出不窮，如萬拉法星、萘法唑酮等，但目前仍以選擇性五羥色胺（5-HT）再攝取抑劑為主，臨床應用這類藥物也最多最廣。經(jīng)典抗抑郁藥，主要有兩種，即單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥?？挂钟羲幬飭问苎趸敢种苿┊惐聥屟?，副作用老大了?。?！三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪它的化學結(jié)構(gòu)與氯丙嗪相似，原以為可能是一種新的抗精神病藥，但臨床試驗結(jié)果大出所料，該藥對精神分裂癥無效，卻能改善抑郁心境。以后又經(jīng)大量，雙盲安慰劑對照研究證實，從而取代單胺氧化酶抑制劑，一躍成為抑郁癥治療的首選藥，壟斷抗抑郁藥市場長達30年之久。 三環(huán)類
3、藥副作用:常見有口干、心動過速、出汗、精神錯亂、胃腸道反應、視力模糊、直立性低血壓、便秘、尿儲留、尋麻疹、震顫、心肌損害等，因此尋找更加有效副作用少的藥物顯得尤為重要?？挂钟羲幾饔脵C制目前臨床上所使用的抗抑郁藥的作用機制均建立在單胺假說的基礎(chǔ)上,通過調(diào)節(jié)5-羥色胺受體、去甲腎上腺素受體和多巴胺受體這些單胺靶標起抗抑郁作用。這些抗抑郁藥雖然能夠解決大量臨床問題,但是仍有一些不足。例如至少要連續(xù)給藥3~6周后才起效、對高達50%的患者無效、80%患者停藥后會復發(fā)以及一些嚴重的不良反應[4]。非單胺靶標新型抗抑郁藥近年發(fā)現(xiàn)一些非單胺受體例如代謝型谷氨酸(mGlu
4、R)受體、氨基丁酸(GABA)受體、速激肽(P物質(zhì)或稱NK1)受體、促腎上腺皮質(zhì)激素(CRF)受體、精氨酸加壓素(AVP)受體和黑色素聚集激素(MCH)受體也參于抑郁癥的發(fā)病過程。于是,這些非單胺靶標逐步成為研究新型抗抑郁藥的熱門靶標。作用于非單胺靶標的抗抑郁藥在體內(nèi)外實驗中有良好的活性,有些已經(jīng)進入臨床研究,臨床研究表明其中某些抗抑郁藥起效較快。現(xiàn)綜述非單胺靶標抗抑郁藥的研究進展。給我來點兒，我也抑郁了…代謝型谷氨酸(mGluR)受體拮抗劑谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的一種重要的刺激性神經(jīng)傳導子,參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS許多重要的生理活動。刺激性氨基酸
5、神經(jīng)傳導子功能失調(diào)在抑郁癥的病源學和病理生理學中起著重要的作用[5-6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS中的谷氨酸受體主要有離子通道型谷氨酸受體(iGluRs)和mGluR2種。與抑郁癥研究比較相關(guān)的是mGluR。mGluR有8種亞型,其中與抑郁癥最為相關(guān)是mGluR5。MPEP和MTEP是Merk公司開發(fā)的mGluR5受體拮抗劑。（如圖所示）在強迫游泳實驗中,MTEP(2·5mg·kg-1)減少了小鼠的不動時間。在小鼠懸尾實驗中,MTEP(25mg·kg-1)和MPEP(10mg·kg-1)均減少了小鼠的不動時間[7]。這2個化合物在另外的一些實驗中也獲得相似的抗抑
6、郁作用[5,8]。氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑氨基丁酸(GABA)受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)傳遞子,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中超過1/3的神經(jīng)元通過氨基丁酸(GABA)受體進行突觸神經(jīng)傳導。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中氨基丁酸(GABA)受體的濃度估計比其他神經(jīng)傳導子濃度總和要高200~1000倍[11-12]。有些研究認為,抑郁癥和焦慮癥與氨基丁酸(GABA)受體能傳導的功能失調(diào)相關(guān)。氨基丁酸(GABA)受體有GABAA,GABAB和GABAC3種主要亞型。在這3種亞型中,最近發(fā)現(xiàn)GABAB在抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病中起重要作用[5]。在強迫游泳實驗中,C
7、GP56433A、CGP36742和CGP51175均顯示抗抑郁樣活性[13-14]。5-HT的傳導作用在GABAB受體拮抗劑起抗抑郁作用時起了一定的作用[15]。速激肽受體拮抗劑速激肽(NK1受體拮抗劑和NK2受體拮抗劑)是一類具有高度結(jié)構(gòu)相似性的神經(jīng)肽,作為神經(jīng)傳導子和神經(jīng)調(diào)控子廣泛存在于CNS和外周神經(jīng)系統(tǒng)中。速激肽受體屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族,有NK1,NK2和NK33種亞型。在這3種受體中,NK1在抑郁癥和焦慮癥的病理學中有著重要作用[5]。目前有1個NK1受體拮抗劑進入Ⅲ期臨床試驗階段,同時還有5個化合物在Ⅱ期臨床試驗階段,另有大量的化合物在進行
8、臨床前研究。aprepitant是最早研究的NK1受體拮抗劑類抗抑
