資源描述：
《候選新藥藥代參數(shù)對新藥研發(fā)的指導意義.ppt》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、候選新藥藥代參數(shù)對新藥研發(fā)的指導意義藥物代謝研究中心陳笑艷1生物系統(tǒng)如何處置藥物分子藥效：藥物對靶標作用的表現(xiàn)毒性：藥物對非靶標作用的表現(xiàn)藥代：機體對藥物作用的表現(xiàn)吸收Absorption（跨膜：皮膚、胃腸道、肝、腎、其他器官以及神經(jīng)組織）分布Distribution（轉(zhuǎn)運體，結(jié)合，組織滯留）代謝Metabolism（活化、解毒）消除Elimination（重吸收、排泄）藥物的化學性質(zhì)（結(jié)構(gòu)）能影響藥動學參數(shù)在ADME的每一過程藥物的結(jié)構(gòu)可能被修飾2藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程的ADME非臨床ADME研究的目的幫助確定候選化合物
2、支持非臨床安全性評價預測人體ADME為安全性和臨床研究選擇（研發(fā)）劑型為臨床研究合并用藥提供排除標準4藥物發(fā)現(xiàn)階段的DMPK研究生物分析方法代謝穩(wěn)定性代謝物鑒定大鼠PKCYP酶抑制犬PK不同劑量大鼠PKCaco-2通透性血漿蛋白結(jié)合7-天大鼠毒性不同劑量犬PK代謝種屬差異CYP代謝酶確定時間依賴性抑制反應(yīng)代謝產(chǎn)物6藥物臨床前開發(fā)階段的DMPK研究藥動學：兩個種屬、三個單劑量灌胃組、一個靜脈組、一個多劑量灌胃組組織分布和血漿蛋白結(jié)合（放射性同位素標記藥物）不同種屬體外代謝穩(wěn)定性（肝微粒體、肝細胞）不同種屬體外代謝差異（肝
3、微粒體、肝細胞）體內(nèi)代謝研究物質(zhì)平衡（放射性同位素標記藥物）代謝酶的誘導和抑制試驗發(fā)現(xiàn)階段DMPK性質(zhì)藥物動力學在幾種動物體內(nèi)，具有低血漿清除率（≤30%LBF）優(yōu)良的口服生物利用度（≥25%）口服系統(tǒng)暴露與劑量正比例相關(guān)，且能反映毒性變化代謝性質(zhì)主要人重組CYP酶抑制：IC50≥10μMCYP誘導：10μM利福平的誘導率<40%通過多個代謝途徑清除，降低代謝酶多態(tài)性和藥物-藥物相互作用的風險8藥物從給藥部位進入體內(nèi)測定部位的轉(zhuǎn)運過程?血管內(nèi)給藥：藥物通過動脈或靜脈直接進入血液循環(huán)系統(tǒng)?血管外給藥：藥物通過間接途徑進入
4、血液循環(huán)系統(tǒng)給藥方式給藥方式口服：腸、肝臟首過代謝動脈內(nèi)注射：無首過代謝靜脈注射：避免肝首過代謝；有肺首過代謝肌內(nèi)注射：避免肝首過代謝；有肺首過代謝腹腔注射：以門靜脈為主要吸收途徑，通過肝臟向全身組織分布皮下注射：藥物發(fā)揮作用慢，可發(fā)揮長效作用皮內(nèi)注射：一般作為皮膚診斷與過敏試驗鞘內(nèi)注射：克服血-腦脊液屏障，使藥物向腦內(nèi)分布9藥動學曲線Ct藥動學是定量評估藥物（代謝物）濃度隨時間變化的過程測定：?程度（多少？）?速率（多快？）10藥動學參數(shù)11藥動學參數(shù)t1/2=0.693?Vd/CL12表觀分布容積（Vd）和清除率（
5、CL）是最重要的藥動學參數(shù)直接與生理過程相關(guān)藥動學參數(shù)?Vd和CL表觀分布容積Vd：體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。反映了藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度?？梢栽O(shè)想為體內(nèi)的藥物濃度按血漿濃度分布時，所需要體液的理論容積Vd=A/C(L;L/kg)=D/C0(Vd大，易進入組織中）清除率Cl：單位時間從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時間內(nèi)從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積；Cl是表示從血液中清除藥物的速率或效率。CL=D/AUC（L/h/kg或ml/min/kg）=Ke*VdCL=CLh+CLr+CL其他13藥動學參數(shù)?AU
6、C血藥濃度-時間曲線下面積AUC：度量藥物進入人體循環(huán)的活性藥物總量；梯形法計算AUC0-?=AUC0-t+Ct/ke14藥動學參數(shù)?生物利用度F生物利用度F：藥物活性成分到達體內(nèi)循環(huán)的程度和速度的量度 絕度生物利用度：Fabsolute=ACU0-?,po/ACU0-?,iv?Div/Dpo相對生物利用度：Frelative=ACU0-?,test/ACU0-?,ref?Dref/Dtest15藥動學參數(shù)?生物利用度F兩個化合物具有相似的口服暴露量，但由于靜脈清除率不同導致生物利用有較大差異評價化合物間的吸收情況，
7、按照口服AUC排序化合物A的絕對生物利用度F%=25?M?h/75?M?h?100%=33%化合物B的絕對生物利用度F%=25?M?h/30?M?h?100%=83%16消除速率常數(shù)ke=CL/V消除半衰期t1/2=0.693V/CL=0.693/ke藥動學參數(shù)?ke和t1/2ke=-斜率*2.30317半衰期和藥效1819半衰期t1/2?=2.87ht1/2?=22.9hMRT=7.28h半衰期和多次給藥一級動力學特征5個半衰期達穩(wěn)態(tài)給藥劑量和間隔決定穩(wěn)態(tài)的程度20半衰期和多次給藥達到穩(wěn)態(tài)時間只與半衰期有關(guān)給藥劑量和
8、間隔決定穩(wěn)態(tài)的程度21藥動學參數(shù)?Cmax和tmaxCmaxtmax實測值采樣時間要合理22藥動學參數(shù)23理想的藥動學曲線使用方便藥效強毒性小無藥物相互作用24分布研究血漿蛋白結(jié)合全血/血漿分配比血漿/組織分配比回答：藥物是否能分布到作用靶點？不同種屬游離藥物濃度？由于分布到某個組織而引起的安全性問題？分布容積V=A/Cp25分布
