骨形成蛋白綜述.doc

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1、骨形成蛋白-4的作用及功能研究進(jìn)展骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)因其具有誘導(dǎo)骨形成的作用而得名，它是機(jī)體的多肽類(lèi)生長(zhǎng)因子Z—，是已知的所有生長(zhǎng)因子中對(duì)骨的形成作用最強(qiáng)的生長(zhǎng)因子。它是由Urist工在1965年對(duì)脫鈣骨基質(zhì)的成骨研究中發(fā)現(xiàn)：將脫鈣骨基質(zhì)植入動(dòng)物的皮下和肌肉內(nèi)可誘導(dǎo)軟骨化骨的過(guò)程，而且從骨中分離出了一小分子量的糖蛋白，并發(fā)現(xiàn)這種糖蛋白具有異位成骨作用，而且在胚胎發(fā)生和發(fā)育、組織與細(xì)胞的分化和增殖等方面起重要作用。BMPs是二硫鍵連接的鏈二聚體，BMPs的同源二聚體和異源二聚體分子都有活性。冃前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BMPs有17種，其中BMP-2

2、、-3、-4、-5、-6、-7、-9都具有誘導(dǎo)骨形成的作用，它們也是低分子量糖蛋白，而且40%?50%與TGF-B相似。BMP家族屬丁轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B家族。無(wú)脊椎動(dòng)物體內(nèi)BMP*蛋白的氨基酸結(jié)構(gòu)和哺乳類(lèi)動(dòng)物BMPs的結(jié)構(gòu)非常類(lèi)似。BMP-4在中胚層的誘導(dǎo)發(fā)育、四肢形成、骨誘導(dǎo)、骨折修復(fù)中，起重耍作用。本文就BMP-4結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及調(diào)控與功能的研究進(jìn)展作一綜述。1BMP-4的基因結(jié)構(gòu)哺乳動(dòng)物的BMP-4基因同果蠅的同源基因Dpp非常相似。果蠅Dpp基因的產(chǎn)物和BMP-4蛋白關(guān)系密切。將Dpp基因產(chǎn)物植入哺乳動(dòng)物皮下可誘導(dǎo)骨的形成，但丿應(yīng)用哺乳動(dòng)物類(lèi)BMPs可使Dpp基因缺陷的果蠅存活。

3、Dpp基因有2個(gè)編碼外顯子和3個(gè)非編碼外顯子，而鼠的BMP-4基因包括5個(gè)外顯子；BMP-4基因編碼的蛋白包括信號(hào)肽，前肽區(qū)和116個(gè)氨基酸組成的成熟蛋白。人類(lèi)BMP-4基因轉(zhuǎn)錄單位有5個(gè)外顯子編碼，根據(jù)不同細(xì)胞類(lèi)型而發(fā)揮不同的作用。2BMP-4作用機(jī)制及調(diào)控2.1BMP-4作用機(jī)制BMP-4先與跨膜絲氨酸-蘇氨酸激酶II型受體(BMPR-II)結(jié)合并使其活化,然后再與BMP-I型受體形成復(fù)合物。I型受體迅速作用T*Smad家族(MothersagainstdecapentalegicMad)成員的C-末端絲氨酸殘基使其磷酸化。Mad蛋白是果蠅的一種基因編碼的50?60KD蛋白質(zhì)，這種

4、蛋白質(zhì)是細(xì)胞對(duì)Dpp蛋白產(chǎn)生反應(yīng)所必須的。Mad蛋白對(duì)TGF-I3的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞起著重耍的作用。脊椎動(dòng)物體內(nèi)也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)Mad和Sma的8種類(lèi)似物，將Mad和Sma合并命名為Smad蛋白。Smad基因和蛋白的結(jié)構(gòu)與果蠅的Mad基因編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，磷酸化的BMPR-I依次使下游的胞質(zhì)信號(hào)蛋白，包括Smadl.Smad5.Smad8磷酸化，然后形成復(fù)合物，該復(fù)合物轉(zhuǎn)移入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)廠。不同的BMPs和其受體的親和性不同，但其發(fā)揮作用的關(guān)鍵步驟都是和I型受體結(jié)合。因?yàn)橥??種MBP可結(jié)合兒種不同的I型受體，所以表現(xiàn)岀具有調(diào)節(jié)細(xì)胞趨化、增生、分化等多種功能。2.2BMP-4信號(hào)轉(zhuǎn)

5、導(dǎo)的調(diào)控激活的BMP-I型受體與磷酸化的Snrnd蛋白結(jié)合后，可發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)第2信使的作用。I3MP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受多水平的調(diào)控。2.2.1在細(xì)胞外水平,BMP-4受結(jié)合蛋白如chordin與noggin的調(diào)節(jié),它們抑制細(xì)胞表面受體活性，防止功能受體復(fù)合物的形成"；BMP-4還與細(xì)胞表面硫肝蛋白糖(HSPGs)結(jié)合，它們的結(jié)合可以促進(jìn)或抑制BMP-4的活性;BMP-4信號(hào)受follistatin的調(diào)節(jié)，它與BMP及其受體形成三聚體，從而妨礙受體的激活⑷;BMP-4還受絲氨酸蛋白酶抑制劑Ep45的調(diào)節(jié),Ep45是一種BMP-4結(jié)合蛋白，它可調(diào)節(jié)BMP-4與細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)的相互作用：5JOMad蛋

6、白對(duì)TGF-B超家族的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞起著非常重要的作用。Sms!基因和蛋白的結(jié)構(gòu)與果蠅的Mad基因編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，它是由特異性配體激活的,如Smad5和Smad5分別由BMP-2和BMP-4激活，磷酸化后的Smadl和Smad5與Smad4結(jié)合成復(fù)合物移入細(xì)胞核內(nèi)，作用于BMPs基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯oSmad2和Smad3是TGF-P和激動(dòng)蛋白(activin)細(xì)胞內(nèi)的第二信使,它們?cè)贐MPs信號(hào)傳遞系統(tǒng)中不發(fā)揮作用。2.2.2在細(xì)胞內(nèi)水平，BMP信號(hào)受Smad6>Smad7負(fù)向調(diào)節(jié)，它們阻止信號(hào)從胞膜傳遞至胞核內(nèi)；BMP信號(hào)受跨膜蛋SBAMBI的調(diào)節(jié)，它與TGF-B家族受體結(jié)合，阻

7、止功能受體復(fù)合物的形成，從而阻止BMPs信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)"。2.2.3在胞核水平，與Sno及Ski相似的轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白，可以抑制或終結(jié)13MP靶基因的轉(zhuǎn)錄激活作用-此外，細(xì)胞內(nèi)的BMP與不同的配體和受體結(jié)合引發(fā)的信號(hào)，也影響B(tài)MP信號(hào)級(jí)聯(lián);鈣調(diào)節(jié)蛋白可作為Smads的抑制劑，TAK1可作為BMP信號(hào)的誘導(dǎo)劑，而受體酪氨酸激酶可抑制BMP信號(hào)S雌激索對(duì)骨質(zhì)疏松病人的脛骨骨折超微結(jié)構(gòu)和BMP-4基因表達(dá)產(chǎn)生影響，并對(duì)骨折愈合產(chǎn)生作用2.3BMP-4作用2.