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1、醫(yī)學繼續(xù)教育世界臨床藥物WORLDCLINICALDRUGSVol.33NO.3胰島素抵抗的炎癥機制及防治策略12劉曄，彭永德(1.江蘇省省級機關(guān)醫(yī)院保健科，南京210024；2.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海200080)隨著生活水平的提高和人口老齡化，胰島素抵1.1TNF-α與IR抗(IR)的患病率呈逐年上升趨勢，流行病學資料TNF-α可由體內(nèi)多種細胞產(chǎn)生，包括單核細胞、表明，人群中大約有25%的個體患有IR，2型糖尿巨噬細胞、激活的T淋巴細胞和B淋巴細胞、內(nèi)皮病患者中IR發(fā)病率超過80%，同時IR不僅是2型細胞、平滑肌細胞和脂肪細胞等。分別介導
2、生長調(diào)190糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂和動脈粥樣硬化等疾節(jié)、炎癥、細胞毒性、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)內(nèi)分泌等多2012Vol.33No.3病的重要危險因素，亦與非酒精性脂肪性肝病、肥方面的效應，是細胞因子網(wǎng)絡中的一個重要組成成胖相關(guān)腫瘤和呼吸暫停綜合征等多種疾病密切相員。TNF-α在致IR的病理過程中也起了重要的作用。關(guān)，對人類健康危害極大，IR發(fā)生機制和藥物防治肥胖者的脂肪組織及細胞內(nèi)TNF-α蛋白和mRNA的研究已成為目前國內(nèi)外研究的熱點。的表達均顯著高于對照組，并與體重指數(shù)(BMI)、1IR發(fā)生機制胰島素水平呈正相關(guān)，當體重下降時其表達水平也IR指胰島素作用靶器官(主要
3、是肝臟、肌肉和隨之降低。脂肪組織)對胰島素的敏感性降低。IR可抑制組1.2IL-6與IR織對葡萄糖的攝取和利用，并促進糖原的分解和異IL-6是較早發(fā)現(xiàn)的IR預測因子，IL-6水平的生，同時能抑制脂肪的合成與貯存，血中游離脂肪增高是發(fā)展為糖尿病的獨立危險因素。腹部脂肪組酸(FFA)增多，還可促進蛋白質(zhì)分解，抑制其合成。織IL-6的產(chǎn)生量至少為皮下脂肪組織的3倍，與肝近年研究顯示，大多數(shù)肥胖或2型糖尿病患者發(fā)生臟IR水平顯著相關(guān)。IL-6除通過旁分泌發(fā)揮局部IR的分子機制是靶細胞胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導通路作用外，還通過血循環(huán)發(fā)揮全身作用。2002年美國的缺陷及胰島素敏感性
4、降低，并通過脂解作用引起報道一項有27548例病例參與的前瞻性對照研究，外周FFA升高。生理情況下，胰島素與胰島素受隨訪2～3年，其中188例發(fā)展為2型糖尿病，將體結(jié)合后，胰島素受體磷酸化導致胰島素受體底物377例年齡和性別與之相近的正常人群作為對照組，(IRS)的酪氨酸磷酸化，隨后激活其下游底物，將結(jié)果顯示，2型糖尿病者IL-6水平明顯高于對照組。胰島素信號下傳。而炎癥因子激活的一系列激酶也此外，研究證實IL-6水平受血糖的影響，血糖升高可使IRS發(fā)生磷酸化，但作用部位在酪氨酸附近的可促進胰島細胞分泌IL-6，而IL-6又可激活免疫細絲氨酸/蘇氨酸上，從而干擾酪氨
5、酸的磷酸化，導胞分化，從而產(chǎn)生細胞毒作用引起胰島細胞受損。致IRS和胰島素受體的結(jié)合松散以及激活下游底物1.3CRP與IR磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的能力下降，從而減弱CRP是一種主要由肝臟合成的非糖基化的聚合胰島素信號轉(zhuǎn)導，引起IR。目前認為IR是一個慢蛋白，是一種敏感的非特異性的炎癥標志物。Free-性亞臨床炎癥過程，許多炎癥因子包括腫瘤壞死因man等在西蘇格蘭冠心病預防研究中首次提出，在子(TNF)-α、白介素(IL)-6、C-反應蛋白(CRP)中年男性中CRP是獨立于其他因子預測2型糖尿病和單核趨化蛋白(MCP)-1等可介導細胞內(nèi)炎癥反的重要指標。近年來，
6、國內(nèi)外的臨床研究均顯示，應的信號轉(zhuǎn)導，引起胰島素信號轉(zhuǎn)導受阻，從而誘糖耐量受損及2型糖尿病人群中，CRP明顯升高，發(fā)IR。在炎癥IR-2型糖尿病這一過程中，炎癥因它與IR的各組成部分如肥胖、高胰島素血癥、血糖、子的內(nèi)分泌紊亂起著關(guān)鍵作用，故有學者提出炎癥高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白-膽固醇血癥等反應為中心的設想。顯著相關(guān)。CRP主要受血循環(huán)中IL-6和TNF-α的劉曄,等.胰島素抵抗的炎癥機制及防治策略.2012年第33卷第3期醫(yī)學繼續(xù)教育調(diào)節(jié)，IR時脂肪細胞分泌過量的IL-6和TNF-α可加19%，表明大劑量阿司匹林可增加胰島素生物活促進肝臟CRP的合成。此外，
7、胰島素可阻斷肝臟合性。基因敲除小鼠模型和細胞轉(zhuǎn)染模型證實阿司匹成CRP，IR或胰島素敏感性降低則造成胰島素的生林為IKK-β抑制劑。另有動物試驗顯示，阿司匹林理作用下降，導致CRP合成增高?？山档驼T導型一氧化氮合酶(iNOS)的水平，從而1.4MCP-1與IR增強胰島素敏感性。然而服用大劑量阿司匹林可產(chǎn)MCP-1是趨化因子家族中的重要一員，可激活生明顯的胃腸道不良反應，因此研發(fā)特異性IKK-β并誘導巨噬細胞由外周血液循環(huán)進入脂肪組織。巨抑制劑，如阿司匹林類似物，將為IR的防治提供噬細胞一旦激活，可分泌多種炎癥因子如TNF-α和新的方向。IL-6等。它可能通過以下
