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《對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷大鼠血漿miR-122表達(dá)的變化-論文.pdf》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、·854·中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2013年10月第27卷第5期ChinJPharmacolToxicol，Vol27，No5，Oct2013對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷大鼠血漿miR一122表達(dá)的變化王雁，湯納平，富欣，殷承勝，季龍鳳，楊琛懋，黃歡夏，馬琛(中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院國家上海新藥安全評價(jià)研究中心，上海201203)摘要：目的探討血漿微RNA(miR)-122在藥物性肝損傷中的變化及其在肝毒理臨床前評價(jià)中的作用。方法SD雄性大鼠單次ig給予對乙酰氨基酚0，625和1250mg·kg_。，并于給藥后1．5，3，6，12，24，36及96h采集血樣。以乙酰氨基酚誘導(dǎo)急性肝損傷大鼠血漿
2、中穩(wěn)定表達(dá)的miR-103為校正基因，實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-qPCR)法檢測不同時(shí)間點(diǎn)大鼠血漿miR一122的表達(dá)。測定血漿中不同時(shí)間點(diǎn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)和肝組織病理學(xué)檢查。結(jié)果組織病理學(xué)觀察結(jié)果顯示，與正常對照組相比，大鼠分別ig給予對乙酰氨基酚625mg·kg1．5和3h后，肝組織病理無明顯變化，給藥后6和12h，肝腺泡Ⅲ帶出現(xiàn)明顯的空泡樣變性和肝竇充血，給藥后24h肝腺泡IIl帶有明顯的細(xì)胞壞死；而36h時(shí)基本恢復(fù)正常；而對乙酰氨基酚1250mg·kg組給藥后24和36h時(shí)肝腺泡Ⅲ帶有明顯的細(xì)胞壞死。與正常對照組相比，大鼠分別ig給予對乙酰氨基酚625
3、和1250mg·kg后12和24h，血清GPT和GOT均有顯著性升高(P<0．05)，且對乙酰氨基酚1250mg·kg組大鼠血清GPT活性均是對照組2倍以上。與正常對照組相比，血漿miR-122在大鼠給予對乙酰氨基酚1250mg·kg1．5h即升高3．6倍(P<0．05)，并且持續(xù)升高，12h達(dá)峰值后開始下降，96h恢復(fù)正常水平；大鼠給予625mg·kg對乙酰氨基酚給藥后6h，血漿miR一122升高5．2倍，12h達(dá)峰值后開始下降，36h恢復(fù)正常水平。肝損傷大鼠血漿miR-122不同時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)水平與肝損傷GPT和GOT變化相似。結(jié)論循環(huán)miR-122可能成為藥物性肝損傷臨床前和臨床早期
4、檢測的理想的血液學(xué)分子標(biāo)志物。關(guān)鍵詞：對乙酰氨基酚；肝損傷；miR-122；動(dòng)力學(xué)中圖分類號：Q7，R971．1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1000-3002(2013)05-0854-06DOl：10．3867／j．issn．1000-3002。2013．05．015藥物誘導(dǎo)的肝損傷是終止藥物研發(fā)和撤市的主而不能被推廣。微RNA(microRNA，miR)分子可要原因之一_1I2J。近60年以來，評價(jià)藥物性肝損傷以在體液循環(huán)中穩(wěn)定存在J，從而為miR作為非侵和區(qū)分不同類型肝損傷的指標(biāo)主要是依據(jù)對血液中襲性生物標(biāo)志各種疾病的預(yù)防和診斷方面的應(yīng)用奠酶的檢測，如廣泛使用的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(glu
5、-定了基礎(chǔ)。tamicpyrurictransminase，GPT)和天冬氨酸氨基miR一122是較早被發(fā)現(xiàn)且研究較為詳細(xì)的一種轉(zhuǎn)移酶(glutamicoxaloacetictransminase，miR。2002年，Lagos-Quintana等通過對成年小GOT)。但這些指標(biāo)在肝外損傷如骨骼肌損傷、腸鼠各種組織細(xì)胞中多種miR系統(tǒng)克隆和測序以及胃損傷中也能檢測到升高I4J，其結(jié)果并不總是與進(jìn)一步鑒定，發(fā)現(xiàn)miR一122僅在肝組織細(xì)胞中表達(dá)組織病理學(xué)檢測結(jié)果一致J。隨著高通量分子生且是肝細(xì)胞中表達(dá)量最高的miR，進(jìn)一步研究證明，物學(xué)技術(shù)發(fā)展，新的肝損傷生物標(biāo)志物被報(bào)道，比如循環(huán)miR一
6、122在藥物誘導(dǎo)的肝損傷中要早于傳統(tǒng)對氧磷酶1，血清F蛋白等J，但均因技術(shù)局限指標(biāo)升高且能有效區(qū)分肝損傷與肝外損傷。。”]，并且其定量檢測技術(shù)實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR基金項(xiàng)目：國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX09302002)；國(RT—qPCR)檢測范圍廣、重復(fù)性好和靈敏度高，但家科技重大專項(xiàng)(2012ZX09505-001-003)；國家自然科學(xué)是，目前一些文獻(xiàn)報(bào)道循環(huán)miR相對定量普遍使用基金(81273603)的被認(rèn)為表達(dá)恒定的管家基因會(huì)隨著實(shí)驗(yàn)條件、樣品作者簡介：王雁(1986一)，女，碩士研究生，主要從類型等不同而表達(dá)不穩(wěn)定伯]，因此，使用適合不同事肝分子毒理學(xué)研究，Tel：188
7、01969892，E-mail：實(shí)驗(yàn)條件的穩(wěn)定內(nèi)參基因?qū)τ赗T—qPCR獲得準(zhǔn)確hanyan20061123@126．com；馬琛(1963一)，女，研究員，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事藥物毒理學(xué)研究。結(jié)果非常重要。通訊作者：馬瓊，E—mail：jma@ncdser．com，Tel：本實(shí)驗(yàn)使用前期工作篩選的在大鼠急性肝損傷(021)50801763血漿中穩(wěn)定表達(dá)的內(nèi)源性校正基因miR一103l1，中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2013年10月
